《门诊》：β受体阻滞剂近年来在一些国外指南中的推荐有所变化。对此，中国医师协会高血压专业委员会在今年发表了《β受体阻滞剂在高血压应用中的专家指导建议》一文。请问JNC 8发表之后，是否会影响β受体阻滞剂在我国高血压患者群体中的应 用？
孙宁玲教授：JNC 8主要是解决三个重要的问题——何时启动降压治疗？血压治疗目标值是多少？以及降压治疗起始用药如何选择？新指南在解决这三个问题时，分别从目标血压、治疗人群以及治疗药物进行了回答。但是我们要认识到，新指南并没有解决所有的问题。新指南对初始降压药物推荐的四类药物中不包括β受体阻滞剂，主要是因为LIFE研究的结果。LIFE研究主要对阿替洛尔和氯沙坦比较的研究结果，研究发现前者在降低心血管死亡、降低中风风险的获益均不高于后者。再加上一些既往Meta分析的结果，β受体阻滞剂未显示出降低卒中风险的优势，因此，新指南有这样的变化。
那么，这会不会对β受体阻滞剂在我国的临床应用受到影响呢？关键要看如何认识高血压治疗领域的相关问题。我们知道，高血压领域中的人群有一般人群和特殊人群。比如，特殊人群包括冠心病高血压人群，心衰高血压人群等。对于这些冠心病、心衰合并高血压的患者人群，β受体阻滞剂肯定要作为首选药物。就在JNC 8颁布的前一天，美国高血压学会（ASH）和世界高血压学会（ISH）共同发表了一篇文章，主要是针对社区患者的血压治疗管理，强调可以使用β受体阻滞剂。这一观点与欧洲高血压管理指南和中国高血压防治指南是一致的。而JNC 8则是以临床试验为中心，以美国为背景推荐相关的临床治疗与药物，并没有考虑到不同人群、不同区域的治疗问题。因此我们应该认识到，β受体阻滞剂是从上世纪60、70年代开始兴起的药物，目前对于β受体阻滞剂如何应用有一定的疑问，其关键在于对获益人群的理解。例如，对于中风患者、老年高血压患者等，这些人群有其自身的特点，不一定适用β受体阻滞剂；但是对于一些中青年的高血压患者，特别是高交感张力、难治性高血压、冠心病高血压以及心衰高血压患者，都应优先选择使用β受体阻滞剂。
《门诊》：我国2010年版高血压指南对于β受体阻滞剂与其他四类药物同为一级推荐，但目前普遍认为β受体阻滞剂在我国存在应用不足的现象。您认为造成这一现象的重要因素是Lindholm荟萃分析吗？请问这一荟萃分析存在哪些可商榷的部分？
孙宁玲教授：第一，我们调查结果表明：在中国，对于β受体阻滞剂的应用在冠心病患者中较多，而高血压患者中使用率13％～20％。第二，对于高血压患者的调研发现，心室率存在不同的状态。其实很多高血压患者心室率大于80 bpm，而这些患者并没有选用β受体阻滞剂，其实如果加用β受体阻滞剂可能对于疾病是有效的。因为β受体阻滞剂主要是控制心率，对于高动力性或心率快的高血压患者可能效果更好。
我认为造成这种现象有两个原因。首先，有些临床医师还是对β受体阻滞剂对心率的影响有所顾虑。老年人对于心脏的传导功能有些退行性病变，有些医师或患者自己提出心率过慢。其实判断心率是否过慢是观察静息心率和运动后心率的变化，而实际上心率慢并不代表不好，而且有些药物只有对于心率慢者才有效。而对于心衰患者须有一个目标心率，冠心病也同样如此。实际上，大家对β受体阻滞剂对心率的影响有所多虑。第二，β受体阻滞剂大剂量长期应用对糖代谢有些不良影响。所以，我认为在应用过程中说明其优势，去除顾虑，临床医师就能够更好地使用这一药物。
《门诊》：多项研究表明，β受体阻滞剂尤其推荐在交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者中应用。早期的Framingham研究则表明心率与死亡率之间存在密切的相关性。请问从作用机制的角度来看，β受体阻滞剂让高血压患者获益的主要方面是什么？是否具有独有的、不可替代的特点？
孙宁玲教授：对于一些特殊适应证，β受体阻滞剂的获益更好、更明显。比如说，冠心病以心率增快为主，增加心肌氧耗量，对心肌代谢会产生不良的影响。β受体阻滞剂抑制心肌的收缩力，使心率减慢，对心肌氧耗量有所改善，因此，这是获益的重要环节。另外，β受体阻滞剂降低交感活性。交感活性增高，会增加儿茶酚胺水平，产生心脏毒性。而β受体阻滞剂降低交感活性可使儿茶酚胺毒性作用降低，对心脏有保护作用。因此，在这些特殊人群中，β受体阻滞剂具有独特的、不可替代的地位。
《门诊》：Slaich等在2004年发表于Hypertension的文章认为，高血压发生时交感神经系统激活先于肾素－血管紧张素系统激活。是否可因此推断，β受体阻滞剂可在ACEI/ARB之前应用？
孙宁玲教授：交感神经激活是一个神经内分泌激素的快速反应，当人感到紧张时，首先是交感神经激活，而RAAS系统激活是一个慢慢的过程。因此，交感神经激活的过程中不一定是持续性的，而可能是一过性的。从改善症状的角度来讲，临时使用一片β受体阻滞剂是可以改善这种情况的，这是一过性的交感反应。而高血压本生是一个长期的反应，对于长期的反应还是要权衡利与弊，到底哪位患者降压的同时能够全部获益，因此有时还是需要一定的时间。临时用药可以，但持续用药还需要评估。
《门诊》：Maphy等研究已经显示β受体阻滞剂改善高血压患者的长期临床转归，包括降低总死亡率、心脏猝死和心力衰竭的发生率优于利尿剂。请问这些获益是否主要来源于β受体阻滞剂的心脏保护作用？β受体阻滞剂对交感神经系统和心率的影响，是否与之相关？
孙宁玲教授：Maphy研究是美托洛尔和利尿剂作对比的研究。在长期美托洛尔与利尿剂对比中，在降低心血管事件方面，美托洛尔高于利尿剂。在降低中风方面，两者是一样的。因此，在预防心血管疾病中，β受体阻滞剂有更多优势：降低交感活性。因为，心血管事件与交感活性有相关性，而利尿剂本身激动交感，而不是降低交感，所以β受体阻滞剂的保护作用更加明显。
《门诊》：应该说，相比于ACEI/ARB等药物，目前引用的β受体阻滞剂的文献都比较陈旧。这也导致了其在各国指南中的推荐发生变化。您认为是否有必要对β受体阻滞剂再进行较大规模的临床研究？如果有这个必要的话，主要研究的方向应如何设定？
孙宁玲教授：其实从高血压领域，这种试验是非常有必要的，但是难度非常大，为什么呢？第一，所有的β受体阻滞剂，特别是已经上市的β受体阻滞剂，都已经过了专利期；第二，对于β受体阻滞剂，目前的人群都是经过强化治疗的。对于RCT是要入选一些人群，比如，对于年轻人群获益，而年轻人群依从性又很差，所以难度很大。我觉得可以做一些观察性研究，不一定要做RCT随机对照研究。对现有的使用β受体阻滞剂人群进行分类分析，可以做一些注册随访。在随访过程中，分析使用β受体阻滞剂是哪些人群，而对于这些人群，分析为什么要使用β受体阻滞剂，是联合用药还是单独使用？我认为，这样做比做RCT容易一些，费用也相对少一些。我们需要用高质量的循证医学证据来证实β受体阻滞剂到底该不该用？如何来用？我觉得确实有必要开展相关的工作。
《门诊》：美托洛尔作为较为经典的β受体阻滞剂之一，具有降压幅度大、缓释剂型等优势，也存在基因多态性等特点。如何选择适合的人群合理应用，从而充分发挥其优势让更多患者获益？
孙宁玲教授：无论是对于心衰还是冠心病，美托洛尔是一个不错的药物，而且在国际上也发表了非常多高质量的临床试验。美托洛尔是缓释剂型，更适合高血压，因为一天一次服用简单而且不良反应少，患者依从性也就好。另外，美托洛尔不像普通剂型，一次口服之后有高峰，不良反应在高峰中出现，所以美托洛尔缓释片有操作性和可持续性。一般来说，对于舒张压高的人群；对于没有糖尿病、血糖控制好的人群；对于交感活性高的、心率快的人群；应优先选择美托洛尔。除此之外，对那些心衰、冠心病、做过PCI和／或CABG的患者，更应该使用β受体阻滞剂。这时应用美托洛尔不仅仅是针对血压的问题，更重要的是通过其治疗的效果让患者更全面地获益。
