背景介绍
心血管疾病是发达国家当前的主要死因。临床上常通过测量低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和载脂蛋白B（apoB）的水平作为致动脉粥样硬化性脂蛋白的评估，而这些脂蛋白也是心血管疾病的独立危险因素。他汀类药物作为降低致动脉粥样硬化脂蛋白的药物已有许多年，作为降低LDLC的主要药物，它可以降低心血管事件的发生率。
尽管他汀是预防心血管事件最有效的治疗药物，但部分患者仍有额外的治疗需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量他汀后仍存在较高的心血管疾病风险。例如，在PROVE-IT研究中，强化他汀治疗患者仍有较大的心血管事件残余风险，在2年的研究中发生风险达22.4%。另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患者，如家族性高胆固醇血症患者LDL-C明显升高，超过50%的此类患者在服用最大剂量的最强效他汀后LDL-C仍未能达标。
此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足量服用。有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者由于副作用（如肌痛和横纹肌溶解）则只能接受小剂量治疗。美国国家脂质协会的一项调查发现，约12%的患者会中止他汀治疗，其中62%的患者是由于副作用的原因。
最后，Meta分析显示，强化剂量他汀治疗会增加新发糖尿病的发生率，从而有可能进一限制最大剂量他汀的使用。考虑到上述与他汀治疗的诸多重要话题，我们需要能够安全有效地降脂且预防心血管疾病的新型治疗药物。
本文中，来自贝勒大学医学院心血管研究和心脏病学院的Razvan T. Dadu 教授和Christie M. Ballantyne教授详细描述了前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶/可馨型9（PCSK9）这一新型药物，在I期和II期试验中已表现出广阔的前景，并且大型的III期试验也正在评估对心血管疾病结局的影响。相关全文在线发表于6月24日的Nature Review Cardiology。
1.PCSK9基因突变的临床效应
2003年，研究人员在一法国家族中发现了PCSK9的突变基因，这个基因也成为除LDLR和APOB之外第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。PCSK9 cDNA的大小为3617bp，编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得LDL受体水平下降，从而导致LDL-C水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症与早发心血管疾病风险的增加密切相关。
令人感兴趣的是，PCSK9基因丧失突变功能可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。在ARIC研究中，PCSK9基因丧失突变功能可使非裔美国人（杂合子携带者降低28%）和白人（杂合子携带者降低15%）的LDL-C水平下降。这些突变同样与冠脉事件的大幅下降有关（非裔美国人HR 0.11, 95% CI 0.02–0.81, P = 0.03；白人HR 0.50, 95% CI 0.32–0.79, P = 0.003）。
这项研究最重要的发现是，PCSK9基因的突变功能丧失可使非裔美国人的LDL-C下降37 mg/dl（100 mg/dL = 2.6 mmol/L），并且可使冠心病的发生率下降88%；而在白人中，LDL-C则下降了21mg/dl，冠心病发生率下降了47%。
这些研究结果也得到了其它队列研究的验证，如哥本哈根心脏研究发现PCSK9的功能丧失可使LDL-C下降11-15%，使冠心病事件的风险下降6-64%。在另一项对津巴布韦黑人女性的研究中，PCSK9基因突变频率为3.7%，LDL-C的降幅为27%。与非裔美国人相比，津巴布韦人群中未发现Y142X变体。在一项个案报道中，复合杂合子PCSK9基因两个灭活突变患者的LDL-C水平为14mg/dl。
也有研究发现，PCSK9基因突变在降低冠心病风险方面优于他汀降低胆固醇所达到的。相比于使用药物降低LDL-C，这种不一致性或许可以用遗传基因突变引起LDL-C持续终身下降来解释。另一些流行病学研究同样也发现，PCSK9基因的无意义突变可明显降低外周动脉疾病和亚临床动脉粥样硬化（使用颈动脉内中膜厚度评估）。
因此，人类PCSK9基因的遗传变异使PCSK9成为高胆固醇血症治疗和心血管疾病预防的潜在靶标。
2.PCSK9代谢与他汀
PCSK9是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌，它包含一个需要催化活性组成的三价残基。日夜变化、空腹状态（PCSK9下降）和性别（女性较男性更高）均可影响血液中PCSK9的水平。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N-末端代表前肽。当PCSK9分泌后，分离后的N-末端前区与催化区相连，允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。
PCSK9以磷蛋白质在血浆中循环，除了自身外，目前尚未发现其作用底物。分泌至细胞外之后，PCSK9可以迅速地与周围的LDL受体结合，并且与受体共同进入细胞，也可直接进入循环。到达血流之后，PCSK9可以调节LDL受体在肝脏、肠、肾脏、肺、胰腺及脂肪组织等器官的再循环。
PCSK9在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与LDL受体结合。PCSK9—LDL受体复合体可进入内涵体或溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL受体的下降。PCSK9的这种生理学功能导致PCSK9的水平与LDL受体成负相关关系，这在其它多项研究中都有同样的发现。
迄今为止，已有多项研究探讨了人类和动物中他汀与PCSK9代谢和分泌的关系，研究发现，他汀类药物可使PCSK9的浓度升高14-47%，存在剂量依赖关系，并且与他汀治疗时间成正比。他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶的竞争性抑制剂可降低内源性胆固醇合成，反过来会通固过醇调节因子结合蛋白途径升高LDL受体。
因此，有人猜测沉默PCSK9基因或许可以在他汀治疗之外进一步降低LDL-C。这一理论首次得到Berge及其同事的验证，他们发现，PCSK9的错义突变或许可提高他汀的应答。这些发现表明，沉默PCSK9基因或许可增强他汀治疗的应答和LDL-C的下降。已有许多治疗方案正在研发和测试阻断PSCK9。
3.临床前研究
3.1 反义寡核苷酸
最初研究中，抑制PCSK9分泌的主要靶标为mRNA，这一过程可以使用反义寡核苷酸（ASOs）达到—其短小序列可通过小类脂纳米粒子的形式静脉内给予。在大鼠实验中，以PCSK9为目标的肝脏特异性siRNA可使mRNA最大沉默50-60%、血浆LDL-C下降30%。在非人类的灵长动物中，给予单剂量5mg的药物可在72小时后使LDL-C降低56-70%，并且可维持3周。
3.2 单克隆抗体
研究的最多且在临床上较先进的PCSK9抑制剂为单克隆抗体（mAbs）。Chan及同事于2009年首次发现了中和抗PCSK9单克隆抗体，他们发现人类单克隆抗体中的mAb1可以和PCSk9中与LDL受体相互作用部位的临近区域结合，从而在体外阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。在对小鼠和非人类灵长动物的体内研究中发现，mAb1可增加肝脏LDL受体的表达并可使LDL-C降低约30%。
mAb1同样可降低表达人类PCSK9小鼠的LDL-C水平，提示这种抗体或许可以有效地降低人类的LDL-C水平。
其它相似的抗体也正在进一步研发，并在猴子中单独治疗或与他汀联合治疗。这些研究的结果与Chan及其同事的研究结果类似，发现抗PCSK9抗体可明显增加PCSK9在血浆中的抗体结合水平，并且可使LDL-C水平明显下降20-50%。PCSK9单克隆抗体联合他汀类药物比单一治疗更有效地降低LDL-C。未发现小鼠和灵长类动物中有明显的副作用，LDL-C水平的下降可维持2周以上。
经过灵长类动物的成功实验后，许多单克隆抗体正在许多I期和II期试验中进一步测试。
4.临床研究
4.1 I期试验
4.1.1 小分子干扰RNA
在I期试验中，Fitzgerald等研究了siRNA寡核苷酸ALN-PCS02。研究中，LDL-C大于116mg/dl的健康志愿者接受一次siRNA静脉注射，并且逐步提高剂量。与安慰剂相比，该药物可以剂量依赖反应的方式快速地降低PCSK9（平均68%）和LDL-C（平均41%）的水平。观察到最大剂量ALN‑PCS02效应最强。该药物似乎是安全的，并且无明显的主要不良反应。
4.1.2 单克隆抗体
许多单克隆抗体正处于I期试验中，在包括已发表I期试验中，研究者首先比较了一次静脉给药与逐步提高剂量皮下给药的区别，然后检测了逐渐提高剂量对血脂的影响。未发现治疗组与安慰剂组不良反应的发生率有明显差异。
Alirocumab（即SAR236553/REGN727，赛诺菲及Regeneron制药公司合作）在健康志愿者和家族性或非家族性高胆固醇血症患者中进行了试验。在该试验中，家族性高胆固醇血症患者分别接受单纯他汀治疗或单纯饮食控制。试验发现，皮下逐渐增加剂量给予alirocumab可降低他汀治疗人群的LDL-C水平达61%（P <0.001）。反应的幅度为剂量依赖关系。
家族性高胆固醇血症患者与非家族性高胆固醇血症患者LDL-C水平的下降幅度相似。单纯他汀治疗或单纯饮食控制患者LDL-C的降幅同样无明显区别，两组患者的apoB水平较基线期明显下降了48%。他汀治疗患者的HDL-C升高了18%，甘油三酯的无意义最大降幅为16%。脂蛋白a水平较基线期降低了27%，但所有剂量间无明显差异。
Evolocumab（即安进公司的AMG 145）在56名健康志愿者和57例接受他汀治疗患者进行了试验。健康志愿者单次给药后，与安慰剂相比，LDL-C水平下降了60%（P <0.0001）。在他汀治疗患者中，与安慰剂相比，多种剂量联合使LDL-C水平下降了81%（P <0.001），治疗结束后最终下降幅度为75%（P <0.001）。同样，与安慰剂相比，Evolocumab可使健康志愿者和他汀治疗患者的的apoB分别降低55%（(P <0.0001）和59%（(P <0.001）。
该试验还发现，从基线期到最后一次剂量间隔（6周），evolocumab可使脂蛋白a明显降低27-50%。LDL-C水平的降低与游离PCSK9的下降相关，这种下降在研究队列中均表现出快速且持久的特点。LDL-C降低的幅度和持续时间与接受他汀的剂量无明显关系。
其它PCSK9单克隆抗体的I期试验也已经完成，如辉瑞公司的bococizumab（as RN316/PF‑04950615）和礼来公司的LY3015014，但试验的完整报告并未发表在同行评审杂志上。
4.2 II期试验
PCSK9单克隆抗体的II期试验药物也有许多。皮下给药时间不同的Alirocumab、bococizumab和evolocumab的降脂效果明显，并且耐受性良好，安慰剂组与积极治疗组不良反应的发生率无明显区别，LY3015014的II期试验正在进行。
Alirocumab的研究剂量为50 mg、100 mg或150 mg 每两周给药；200 mg或300mg每4周给药。此药的测试为额外加用阿托伐他汀治疗（10mg或20ng或40mg，每日一次）高胆固醇血症患者或LDL-C大于100mg/dl的患者。第12周，两周给药组的LDL-C下降幅度为40-72%，表现出剂量依赖关系；200 mg或300mg每4周给药组LDL-C的下降幅度分别为43%和48%。LDL-C的下降与阿托伐他汀的剂量无明显关系。
Alirocumab对HDL-C和甘油三酯的影响较小且不稳定，但优于安慰剂。在此项试验中，89-100%接受alirocumab治疗患者的LDL-C达到小于100mg/dl的目标。该药耐受性良好，未见明显增加不良反应的报告。
Alirocumab的另一个研究对象则为高胆固醇血症患者和正在接受阿托伐他汀10mg治疗且LDL‑C>100 mg/dl的患者。这些患者随机分配至以下组中：单纯阿托伐他汀80mg；阿托伐他汀80mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）；阿托伐他汀10mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）；
研究发现，阿托伐他汀80mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）组的LDL-C降幅最大，随后则为阿托伐他汀10mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）组，单纯阿托伐他汀80mg组患者的LDL-C降幅大于其它组。联合用药组的脂蛋白a和apoB明显下降。所有接受alirocumab治疗的两组患者均达到LDL-C<100 mg/dl的目标值，而接受阿托伐他汀联合安慰剂的患者只有52%。两组接受alirocumab治疗患者的降脂作用无明显区别。
在alirocumab的第三项研究中，研究对象为77名接受稳定降脂治疗（他汀+依择麦布或他汀）且LDL-C达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者，到第12周，给予alirocumab使LDL-C浓度最小二乘平均下降29-68%。apoB的下降与LDL-C一致。与安慰剂相比，基线期至第12周脂蛋白a的平均百分比无明显变化趋势。
该试验中，80%接受alirocumab治疗的患者达到LDL-C <70 mg/dl的目标值。在随后的1年期开放标签扩展试验中， 加用alirocumab 150mg（每两周给药）至先前的57名家族性高胆固醇血症患者后，LDL-C下降了57-66%。患者的耐受性良好，依从性大于90%。1年随访显示，肌酶或肝酶水平未见明显升高，最常见的不良反应为注射部位的反应。
在LAPLACE–TIMI研究中，研究者评估了evolocumab的有效性和安全性，剂量分别为70 mg、105 mg或140 mg（每两周给药）；或 280 mg、350 mg或420 mg（每4周给药），研究对象为631名接受稳定剂量他汀（或包含依择麦布）治疗的患者。第12周，与安慰剂相比，每两周给药的evolocumab产生明显的剂量依赖效应，LDL-C降低了42-66%，每4周给药evolocumab组的LDL-C则降低了42-50%。
LDL-C的下降多发生在给药间隔期，而不是给药结束时，2周给药组与4周给药的LDL-C在第1周就分别降低了85%和70%。apoB的下降范围与LDL-C相似。Evolocumab还可明显降低甘油三酯水平，其不良反应与安慰剂无明显区别。
在MENDEL研究中，研究者比较了406名未接受同期降脂治疗的高胆固醇血症患者使用evolocumab与依择麦布或安慰剂的区别。与安慰剂相比，Evolocumab的降LDL-C效应与LAPLACE–TIMI试验的幅度相似，最小二乘下降为37-53%。该试验显示，evolocumab在降低LDL-C方面明显优于依择麦布，两者相差达25-37%。同时，与安慰剂相比，evolocumab可明显降低脂蛋白a水平达11-29%，但对甘油三酯则无明显作用。
在RUTHERFORD研究中，研究者对167名接受降脂治疗（他汀+依择麦布或他汀）但LDL-C未达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者进行了evolocumab的效果评估。在第12周， 350 mg或420 mg的 evolocumab（每4周给药）分别使70%和89%患者的LDL-C<100 mg/dl；44%和65%患者的LDL-C<70 mg/dl。
GAUSS研究评估了evolocumab的有效性和耐受性，研究者对160名他汀不耐受患者进行了研究，患者接受的药物分别为evolocumab 280 mg、350 mg或420 mg（每4周给药）；evolocumab 420 mg联合依择麦布10 mg；单独依择麦布10mg。患者最常见的不良反应为肌痛，他们分别是7名（7.4%）接受单纯evolocumab、6名（20%）接受evolocumab联合依择麦布与1名（3.1%）接受依择麦布和安慰剂治疗的患者。
Evolocumab降LDL-C效果与其它3项试验相似，降幅为41-51%。LDL-C降幅最大的为接受evolocumab 420 mg联合依择麦布10 mg治疗组。在对evolocumab的4项研究中，该药在单独治疗或联合治疗中可安全有效地降低LDL‑C、apoB和脂蛋白a。此外，一项小型的Ib期研究（n=33）发现，evolocumab还可降低小LDL粒子数，增加平均LDL的粒子体积。
多项II期试验均对Bococizumab进行了评估。部分研究已完成，但全部结果仍未发表。在其中的一项研究中，135名已接受大剂量他汀治疗但LDL-C平均基线水平为123 mg/dl的患者随机分配至4种静脉给药剂量的bococizumab组或安慰剂组。
LDL-C的最大降幅为3 mg/kg组和6 mg/kg组，分别为46%与56%；在所有接受3次给药的这两组患者中，患者的基线LDL-C均增高，其降幅达75%。小部分（5%）患者产生了抗药性抗体，但药物有效性并未受到明显影响。其它一些实验也发现，bococizumab在第12周可明显降低LDL-C达53mg/dl。
所有的II期试验均发现，PCSK9抗体在单一治疗或联合他汀治疗时均可明显降低LDL-C。其降LDL-C的有效性存在剂量依赖反应，并且不受患者服用他汀或其它降脂治疗的影响。
LDL-C实现最大降幅在给药间隔期，4周给药的LDL-C降幅似乎优于2周给药。但这些试验仍缺乏对心血管结局影响的数据。除大幅降低LDL-C的作用外，PCSK9抑制剂同样可大幅降低apoB水平。大部分试验发现相关药物还可明显降低脂蛋白a。尽管试验设计并未涉及到评估PCSK9对脂蛋白a的作用，而PCSK9抗体降低脂蛋白a的确切机制仍然不明确。
考虑到alirocumab和evolcumab对脂蛋白a的相似降幅（18-33%），这或许与PCSK9抑制剂的类属作用有关。脂蛋白a的降低能否转化为临床结局的减少，这还需要未来试验的进一步研究。PCSK9抑制剂对甘油三酯和HDL-C的作用很小且在不同研究中均不同。
尽管PCSK9抑制剂可使家族性高胆固醇血症或非家族性非胆固醇血症患者的LDL-C水平达标，但这些药物对心血管结局的影响仍需进一步的研究。II期试验中未发现明显不良反应，在他汀不耐受患者中可良好耐受。
4.3 III期试验
Alirocumab、evolocumab和 bococizumab的III期试验正在进行，其中6项试验的结果已经在2014年美国心脏病学会年度科学会议上展示。ODYSSEY MONO试验显示，24周的alirocumab治疗可使LDL-C下降47%，降幅明显大于依择麦布。另5项试验则拟进一步评估不同人群对evolocumab的长期耐受性和不良反应。
IMENDEL‑2试验显示，12周的evolocumab治疗可使未服用他汀患者的LDL-C分别下降56%（140mg，每2周一次）和57%（420mg，每4周一次）。2周给药与4周给药的降LDL-C效应相同。GAUSS-2试验的结果与之相似，相同剂量的evolocumab对他汀不耐受患者可产生同等持续效果。MENDEL‑2102和GAUSS‑2103试验则发现，单一evolocumab治疗优于依择麦布。
DESCARTES‑2是迄今为止随访时间最长（52周）的一项研究，它纳入了901名接受最大剂量他汀治疗后LDL‑C >75 mg/dl的非冠心病或冠心病患者。参与者随机接受每4周一次的evolocumab 420 mg或安慰剂治疗，除此之外，参与者同时还分别接受单独饮食调整、阿托伐他汀10mg+饮食调整、阿托伐他汀80mg或阿托伐他汀80mg+依择麦布10mg的基础治疗。
从基线期到第52周，evolocumab使低心血管风险和冠心病患者的LDL-C降低了57%，超过安慰剂。这与II期试验中在第12周所观察到的降幅相似。
LAPLACE-2试验则评估了中-高强度和高强度他汀治疗之外evolocumab的有效性和耐受性。120mg 的evolocumab（2周给药）或420mg的Evolocumab（4周给药）被证明安全有效的。Evolocumab同时还可明显降低脂蛋白a和apoB，升高HDL-C的水平。
RUTHERFORD‑2试验证实，evolocumab联合治疗降低杂合子家族性高胆固醇血症患者的LDL-C安全有效，12周治疗可使这部分患者的LDL-C降低56-63%，所有的患者均服用他汀，60%的患者服用依择麦布。
他汀类药物仍是降低LDL-C的中流砥柱。但有很大一部分患者不能耐受大剂量的他汀，部分患者甚至不能耐受任何剂量的他汀，部分遗传性脂质异常或冠心病患者在接受最大耐受剂量的他汀治疗后LDL‑C、apoB和脂蛋白a仍未能达标。PCSK9抗体的II期试验已经在这部分亚组患者中显示穿前景广阔的降脂作用和短期耐受性，而这些患者有也可能从LDL-C的额外下降中获益。
由于缺乏随机临床试验的证据，新版ACC/AHA治疗胆固醇指南未明确规定LDL-C的目标值，且未推荐除他汀药物之外的降LDL-C治疗。III期试验显示evolocumab或许是这部分患者的有效选择。PCSK9的这些试验与正在进行的III期试验，将明确回答接受他汀治疗后，LDL-C仍然升高的高危患者接受额外降LDL-C是否有益这一问题。
5.PCSK9抑制剂的副作用
5.1 临床试验数据
在alirocumab或evolocumab的II期试验中，未发现药物与安慰剂的不良反应发生率有明显区别。接受药物治疗的患者未发现与积极治疗相关的严重或致命不良反应。积极治疗组最常见的副作用为注射部位的相关反应，如疼痛或局部皮疹（2-9%）、上呼吸道感染（6-10%）、鼻咽炎（4-15%）及轻度的胃肠道并发症如腹泻（4%）或恶心（4-6%）。
所有试验治疗结束后均未检测到现抗evolocumab的抗体。Alirocumab出现一例过敏反应，后予抗组胺药物后缓解，此外，Alirocumab还出现一例白细胞碎裂性血管炎，evolocumab则未发现血管炎。积极治疗组患者副作用的发生率与安慰剂无明显区别。但由于II期试验的参与者较少且持续时间不长，还需大型的III期试验进一步评估PCSK9 抑制剂和单克隆抗体的安全性，特别是他汀或其它降脂药中出现的肝脏或肌肉不良反应。
关于alirocumab和evolocumab III期试验安全性和耐受性的信息已在ACC2014科学会议上公布。有关Alirocumab的ODYSSEY MONO试验显示，注射部位反应少见（＜4%），各组间肌肉相关症状的发生率相似（alirocumab 3.8% VS 3.9%依择麦布）。
在DESCARTES‑2试验中，evolocumab不良反应的发生率与安慰剂无明显区别，最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。Evolocumab组和安慰剂组肌酸激酶升高（超过正常低限5倍）的发生率分别为1.2%和0.3%，两组肌痛的发生率分别为4.0%和3.0%。
肌肉相关不良反应的低发生率使得这类药物有望替代治疗他汀不耐受的患者。GAUSS-2试验的结果发现，所有的患者在纳入前均有肌肉相关的疼痛，从而进一步支持上述可能性。在这项试验中，evolocumab与依择麦布出现肌肉相关不良反应分别为12%和23%，但该试验缺乏盲法他汀的对照，这在将来的研究还需进一步研究。
5.2 极低水平LDL-C所引起的关注
PCSK9单克隆抗体所达到的降LDL-C幅度意味着对极低水平LDL-C安全性的关注。II期试验的数据显示，PCSK9抗体可使LDL-C的水平降低至18mg/dl，这一水平远低于他汀试验中所观察到的降幅，如JUPITER试验，接受瑞舒伐他汀患者的平均LDL-C水平为44mg/dl。
与极低水平LDL-C有关的潜在风险包括出血性卒中、神经认知功能受损、溶血性贫血、激素或维生素缺乏。另一项引起人们的关注则与Friedewald方程在计算极低水平LDL-C的准确性有关。Friedewald方程通常用于计算LDL-C胆固醇的水平，但许多报告显示，这一方程在LDL-C水平较低时通常会造成低估。这一问题不得不仔细考虑，对LDL-C水平较低的患者或许需要直接检测LDL-C浓度作为确认测量。
他汀药物试验的Meta分析显示，他汀治疗与颅内出血无明显相关，但某些研究则发现胆固醇水平与颅内出血呈正相关关系，强化他汀治疗可增加卒中患者的颅内出血。未发现PCSK9对脑细胞有直接作用，未观察到PCSK9可直接通过血液屏障。由于体积较大，单克隆抗体不能直接通过血脑屏障。因此PCSK9不太可能在大脑达到药理学或临床有效浓度。
胆固醇是神经细胞的重要组成成分，此外，细胞培养系统的数据显示PCSK9参与皮质神经元再生，因此，由于PCSK9和胆固醇的低水平，PCSK9理论上抑制中枢神经系统或许会引起神经病学上的关注。多项对他汀治疗患者的独立研究报告提出神经病学不适，但这并未得到临床试验的验证。除此之外，他汀药物的Cochrane综述显示，LDL-C水平平均下降22%与认知功能的改善或恶化无关。
长期给予PCSK9抑制剂或许会出现与低胆固醇水平相关的另一个潜在并发症—激素缺乏。研究显示，肾上腺细胞在极低水平胆固醇下分泌激素减少。在III-IV期试验中，将进一步评估PCSK9抑制剂降低胆固醇是否会影响肾上腺功能。
5.3 全身作用
考虑到PCSK9不仅在肝脏表达，同时也在肠、胰腺和神经系统表达，与PCSK9和LDL代谢有关的不良反应正逐渐引起人们的关注。对Pcsk9-/-小鼠的研究显示，PCSK9或许会增加内脏脂肪、降低糖耐量、易感肝病病毒和改变其它基因表达，但这些作用均未在人类中的得到证实。
6.结语
总之，从发现罕见PCSK9基因突变改变LDL代谢至今不到10年，到正在进行的III期试验，PCSK9抑制剂已成为一种现有降LDL-C药物之外前景广阔的治疗药物。PCSK9抑制剂联合他汀治疗或单独使用可使LDL-C降低40-72%。这种强效的降LDL-C效果或许可用于他汀不耐受患者或服用最大剂量他汀后LDL-C仍处于较高水平的未达标患者。
迄今为止，人类中还未发现主要不良反应，正在进行的III期试验将进一步提供PCSK9抑制剂和单克隆抗体减少心血管疾病风险长期安全性和有效性的必要信息。
