血糖控制是由多种激素相互作用，平衡葡萄糖的产生和清除来实现的，其中，胰岛素对糖代谢的作用最强。临床上，一些药物的使用会损害胰岛素的产生、分泌或作用，因此可能引起药物诱导的高血糖。
01、药物诱导高血糖的机制有很多
药物诱导高血糖的机制包括 β 细胞破坏、胰岛素分泌减少和 / 或敏感性降低以及葡萄糖产生 / 摄入过多，导致胰岛素和葡萄糖稳态失衡。
药物诱导的高血糖的可能机制图源：作者参考文献 [1] 整理
02、不同类别药物引起高血糖机制
图源：作者绘制
03、与高血糖相关的药物
◆ 糖皮质激素
糖皮质激素的应用广泛，包括风湿免疫病、皮肤病、哮喘、COPD、淋巴瘤等。全身给药、较高剂量和较长的持续治疗时间与引起糖尿病相关。
糖皮质激素诱发高血糖的机制包括胰岛素抵抗、糖异生增加和胰岛素生成减少。激素能促进食欲，导致体重增加和加重胰岛素抵抗；通过激活编码磷酸烯醇-丙酮酸羧基激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的基因，并通过上调胰高血糖素和肾上腺素的作用，增加肝脏糖异生。
◆ 左旋门冬酰胺酶
左旋门冬酰胺酶通过耗竭白血病细胞中的门冬酰胺导致细胞死亡，用于治疗急性淋巴细胞白血病。由于胰岛素合成也依赖于天冬酰胺，因此高血糖是最常见的副作用之一。
左旋门冬酰胺酶诱导高血糖的其他机制可能包括继发于胰腺炎的 β 细胞功能障碍、胰岛素受体功能损害和高胰高血糖素血症。胰岛素减少可诱发糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症状态等急性高血糖并发症。
◆ 钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司和环孢素，常用于自身免疫性疾病和实体器官移植后。此类药物通过抑制钙调磷酸酶活性阻断 T 细胞介导的免疫反应，然而，钙调磷酸酶广泛分布于包括胰腺在内的其他组织中，因而其使用与高血糖有关。
与环孢素相比，他克莫司诱发的高血糖更常见，这可能是由于其结合蛋白的组织浓度不同所致：他克莫司结合蛋白高度集中于胰腺 β 细胞，而环孢素结合蛋白更多分布于心脏、肝脏和肾脏。
◆ 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
mTOR 抑制剂西罗莫司被用于移植后强效免疫抑制剂。mTOR 是影响胰岛素分泌和敏感性的重要通路，西罗莫司通过对 β 细胞增殖和胰岛素生成的直接作用减少胰岛素生成，并通过影响细胞内信号传导增加胰岛素抵抗。
与接受环孢素联合霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗的肾移植成人接受者相比，接受环孢素 + 西罗莫司者，新发糖尿病的风险高 60% 以上。
◆ 抗癫痫药
丙戊酸是一种广谱抗癫痫药和心境稳定剂，可增加 γ -氨基丁酸对脑神经元的生物利用度，其使用与高血糖、血脂异常和高尿酸血症有关。
高血糖的发生可能与体重增加有关。丙戊酸诱导的体重增加可能与丙戊酸对参与食欲和饱腹感的多种神经递质的调节作用有关，包括瘦素、神经肽 Y、饥饿素和脂联素。
◆ 可乐定
可乐定是一种 α₂ 肾上腺素能激动剂，用于治疗儿童注意力缺陷多动障碍和成人高血压，其可能通过刺激胰腺 β 细胞中的 α 受体抑制胰岛素分泌导致高血糖。
◆ 非典型抗精神病药
非典型或第二代抗精神病药物，如奥氮平、氯氮平、利培酮和喹硫平，可阻断脑内多巴胺 D₂ 受体。与第一代抗精神病药物相比，这些药物的锥体外系副作用较少，但代谢紊乱（包括高血糖）的发生率较高。
引起高血糖的机制包括继发于体重增加和直接外周效应的胰岛素抵抗增加，以及由于对胰岛 β 细胞的直接作用导致的胰岛素分泌减少。
◆ 噻嗪类利尿剂
噻嗪类利尿剂是常用的利尿剂，与高血糖、高脂血症、低钾血症和高尿酸血症等代谢性不良反应有关。
高血糖的可能机制包括胰岛素抵抗增加和抑制葡萄糖介导的胰岛素释放。低钾血症可能至少部分通过细胞膜超极化导致胰岛素分泌减少、肌肉血流灌注减少导致葡萄糖摄取减少和胰岛素抵抗增加。
◆ β 受体阻滞剂
β 受体阻滞剂是另一类与高血糖有关的降压药。在 94492 例成人高血压患者的系统评价中，β 受体阻滞剂与新发糖尿病风险增加 22% 相关。
高血糖的发生机制可能包括抑制 β₂ 肾上腺素能介导的胰岛素释放第一时相、体重增加导致胰岛素抵抗和血管收缩导致肌肉葡萄糖摄取减少。
◆ 烟酸
烟酸是一种用于治疗与成人高血糖相关的血脂异常的药物，其引起高血糖的机制复杂，涉及肝糖异生和胰岛素抵抗增加，而胰岛 β 细胞代偿不足。
◆ 生长激素
重组生长激素广泛用于治疗生长激素缺乏症以及其他病因引起的身材矮小，包括特纳综合征、矮小同源盒基因杂合性缺失和无追赶生长的小于胎龄儿。
生长激素拮抗胰岛素对糖脂代谢的影响，并引起胰岛素抵抗。
◆ 生长抑素类似物
奥曲肽和帕瑞肽是生长抑素类似物（SA），用于治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤和消化道出血。
生长抑素类似物主要通过抑制生长激素的释放发挥作用，但也抑制胰岛素（和较小程度的胰高血糖素）的分泌。血糖异常是 SA 明确的副作用之一，高血糖的发生率高于低血糖。
◆ 抗原虫药
抗原虫药喷他脒用于预防和治疗耶氏肺孢子虫感染，与低血糖和高血糖均相关。
血糖异常的可能机制是药物对 β 细胞的直接细胞毒性损伤。在这一过程的初始阶段，胰岛素释放导致低血糖；在后阶段，直接的 β 细胞毒性导致胰岛素分泌不足继发高血糖。
◆ 抗逆转录药物
蛋白酶抑制剂是 HIV 抗病毒治疗的基石。服用利托那韦、奈非那韦、茚地那韦都可能发生高血糖，表现为新发糖尿病或糖尿病患者的控制恶化。高血糖的机制与继发于 β 细胞功能障碍的胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少有关。
核苷逆转录酶抑制剂去羟肌苷和阿巴卡韦也可能导致高血糖，其机制可能涉及线粒体毒性导致外周脂肪细胞凋亡、脂肪萎缩和高甘油三酯血症。
◆ β₂ 受体激动剂
β₂ 受体激动剂常用于哮喘、囊性纤维化和慢性肺病。
β₂ 受体的激活可能通过肝和肌肉糖原分解和糖异生导致高血糖，其全身给药与血糖升高显著相关，然而吸入 β₂ 受体激动剂的升血糖作用尚不清楚。
排版 | 琦敏、戴冬君
投稿 | 503356829@qq.com
题图 | 站酷海洛
参考文献 1. Tosur M, Viau-Colindres J, Astudillo M, Redondo MJ, Lyons SK. Medication-induced hyperglycemia: pediatric perspective. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Jan;8(1):e000801. 2. Jain V, Patel RK, Kapadia Z, Galiveeti S, Banerji M, Hope L. Drugs and hyperglycemia: A practical guide. Maturitas. 2017 Oct;104:80-83.3. Fathallah N, Slim R, Larif S, Hmouda H, Ben Salem C. Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Saf. 2015 Dec;38(12):1153-68.
