继辛伐他汀之后，阿托伐他汀由于受 SLCO1B1 基因的影响所可能导致的肌肉毒性风险，成为第二个纳入 PharmGKB 1A 级证据的他汀类药物。
阿托伐他汀可用于治疗原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症 (杂合子型) 或混合性高脂血症患者，以及冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。
在阿托伐他汀引起的不良反应中，骨骼肌不良反应风险引起了临床的广泛关注。阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力, 同时伴有肌酸磷酸激酶超过正常值上限 10 倍以上），偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。
PharmGKB（遗传药理学与药物基因组学数据库）是目前国际通用的药物基因组学知识资源库，包括临床信息、临床指南和药物标签，潜在的临床可操作的基因-药物关联和基因型-表型关系的资源库。当证据等级为 1A 级时，基因与药物的临床使用较为相关，已进入相关临床指南或存在药物标签注释。
其中收录了 SLCO1B1 基因与阿托伐他汀、辛伐他汀所引起的肌肉不良反应之间的关系。其中 SLCO1B1 基因与辛伐他汀之间的关联已进入 CPIC 指南，并发表于 2012 年 Clinical pharmacology & Therapeutics 杂志上。指南指出，当患者 SLCO1B1 基因的 c.521 位点 (rs4149056) 为 TC 基因型，会导致服用辛伐他汀的相应肌病风险上升。尤其是患者 c.521 位点为 CC 基因型时，会导致服用辛伐他汀后产生高度肌病风险。
2021 年 PharmGKB 将阿托伐他汀纳入 1A 级，在于 DPWG（荷兰皇家药剂师协会-药物遗传学工作组）指南提出了因 SLCO1B1 基因多态性导致的阿托伐他汀相关肌肉毒副作用。
对于 c.521 位点 CC 基因型患者，服用阿托伐他汀后肌病的风险可能会增加。该基因变异可能导致阿托伐他汀向肝脏的转运减少，从而增加阿托伐他汀的血药浓度。临床提示如下：
1. 若该基因突变有他汀类药物诱发肌病的其他重要危险因素：
①选择替代药物不要选择辛伐他汀，因为这也受 SLCO1B1 基因变异的影响。瑞舒伐他汀和普伐他汀受 SLCO1B1 多态性的影响程度相似，但不受 CYP3A4 抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的影响。氟伐他汀不受 SLCO1B1 基因变异或 CYP3A4 抑制剂的显著影响。
②如果没有其他选择：建议患者在出现肌肉症状时联系医生。
2. 患者没有他汀类药物诱发肌病的其他显著危险因素：建议患者在出现肌肉症状时联系医生。
对于 c.521 位点 TC 基因型患者, 肌病的风险会升高。这种基因变异可能导致阿托伐他汀向肝脏的转运减少，从而增加阿托伐他汀的血浆浓度。
1. 患者存在他汀类药物诱发肌病的其他显著危险因素：
①选择替代药物瑞舒伐他汀和普伐他汀受 SLCO1B1 基因变异的影响程度相似，但不受 CYP3A4 抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和地尔硫卓的影响。氟伐他汀不受 SLCO1B1 基因变异或 CYP3A4 抑制剂的显著影响。
②如果没有其他选择：建议患者在出现肌肉症状时联系医生。
2. 患者没有他汀类药物诱发肌病的其他显著危险因素：建议患者在出现肌肉症状时联系医生。
基于 SLCO1B1 基因多态性可能引起的辛伐他汀和阿托伐他汀的肌肉相关毒性，在患者服用较大剂量他汀时，予以特别关注，以防患者出现因肌肉症状而导致的停药风险，甚至更严重的肌肉不良反应如横纹肌溶解症等。
图文来源：芝友医疗
作者：李淑媛
