近期，在国内减肥人群中有一款「网红药」被广泛关注。而实际上，它还远不止减重这么简单。
这位「神秘网红」就是 司美格鲁肽（semaglutide，旧称索马鲁肽），司美格鲁肽是一种长效 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）。
GLP-1RA 通过模拟天然 GLP‐1 来激活 GLP‐1 受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖和减重的作用。
GLP-1RA 不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用，目前已经成为全球最畅销的降血糖药物之一。
1、指南官方推荐使用 GLP-1RA
包括司美格鲁肽在内的 GLP-1RA 由于兼顾降糖和保护心血管的优势被国内外指南官方推荐。
● 2020 中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南建议，合并 ASCVD 或心血管风险高危的 2 型糖尿病患者，不论其 HbA1c 是否达标，只要没有禁忌症的推荐二甲双胍的基础上加用具有 ASCVD 获益证据的 GLP-1RA [1]。
>> 点击免费查看《中国 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版)》
● 同样的，2021 年美国糖尿病联合会（ADA）诊疗标准推荐的降糖方案也建议，如果患者患有 ASCVD，或有 ASCVD 的高危风险，或有心力衰竭，或者有 CKD，无论基线 HbA1c 水平如何，可以独立于二甲双胍，直接选用 GLP-1RA [2]。
● 2021 年 5 月更新的《糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识》也强调 [3]，近年来完成的多项心血管结局试验（CVOT）发现，GLP-1RA 具有降糖之外的心血管保护效应，故对于 T2DM 合并 CVD 患者，若存在二甲双胍禁忌证或不耐受，可选择具有心血管保护证据的 GLP-1RA 作为一线治疗。
2、临床研究数据证实其疗效
糖尿病的治疗一直面临血糖达标率低、用药复杂、多因素综合管理困难等难题。同样是 GLP-1RA 的成员，司美格鲁肽到底有什么突出表现，目前已有众多大型临床研究数据。
✔ 降糖功效显著
目前对司美格鲁肽周制剂进行的 SUSTAIN 系列临床研究项目已完成 11 项全球 3 期临床试验 [4]，包括一项心血管结局试验，共纳入约 1.1 万名成年 2 型糖尿病患者，以全面评估司美格鲁肽的疗效及安全性、心血管和肾脏结局等。
● SUSTAIN 的一系列 3 期临床试验成功证明了每周 1 次皮下注射司美格鲁肽相比各种临床常用的标准降糖疗法在降低血糖和减轻体重方面的显著优势，包括 SUSTAIN 2(司美格鲁肽 vs 西格列汀) [5]、SUSTAIN 3(司美格鲁肽 vs 艾塞那肽周制剂) [6]、SUSTAIN 4(司美格鲁肽 vs 甘精胰岛素) [7]、SUSTAIN 5(司美格鲁肽+背景降糖治疗 vs 安慰剂+背景降糖疗法) [8]、SUSTAIN 7(司美鲁肽 vs 度拉糖肽) [9] 等。
● 针对中国 2 型糖尿病患者的 3 期 SUSTAIN CHINA 研究也证明了中国人群中，司美格鲁肽在血糖控制方面相比西格列汀的显著优势，HbA1c 水平降幅达 1.8%，HbA1c 达标率 (<7.0%) 高达 86.1%，且低血糖发生率极低 [10]。
✔ 减重效果明显
在《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布的 STEP 3a 期临床试验研究的结果，研究结果显示司美格鲁肽减肥效果突出，在非糖尿病的人群中进行的试验中，该项目涉及超过 4500 例无 2 型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格鲁肽治疗的肥胖症患者在 68 周内平均体重减轻 17-18%，试验显示安全且耐受性良好 [10]。
✔ 心血管获益
除了显著的降糖作用外，SUSTAIN 6 的研究证明司美格鲁肽对 2 型糖尿病患者的心血管结局具有显著益处，相比安慰剂，显著降低主要心血管不良事件风险达 26%，显著降低非致死性卒中风险达 39%，并可显著改善患者体重、血压、血脂等多项指标，为患者带来心血管代谢综合获益。
基于目前已完成的 CVOT 研究结果，包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示 [12]，GLP-1RA 降低 3P⁃MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，降低心血管死亡风险 12%，减少致死性和非致死性卒中 16%，减少致死性或非致死性心肌梗死 9%，降低全因死亡风险 12%，减少因心力衰竭住院 9%，减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降 30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡）17%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加。
因此，GLP-1RA 适合伴 ASCVD 或高危心血管疾病风险的 T2DM 患者，并且低血糖风险较小。
3、各类型制剂通过考验逐步推广上市
2017 年，美国食品与药物管理局（FDA）批准司美格鲁肽注射制剂 Ozempic 上市，用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。它是全球第 7 个上市的 GLP-1 受体激动剂，同种类的还有艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽等。
2020 年 1 月，FDA 进一步批准司美格鲁肽用于降低伴有心血管疾病的 2 型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险。
直至 2021 年 4 月，正式在我国获批生产 Ozempic（中文商品名：诺和泰®，semaglutide，司美格鲁肽，皮下注射制剂，每周一次，剂量 0.5 mg/1.0 mg），用于 2 型糖尿病的治疗 [13]。
随后，2021 年 6 月，诺和诺德宣布 FDA 进一步批准 Wegovy(司美格鲁肽，皮下注射制剂，每周一次，剂量 2.4 mg) 用于肥胖或超重成人的慢性体重管理 [14]。这是自 2014 年以来 FDA 批准的首个用于慢性肥胖或超重成人慢性体重管理的皮下注射药物，也是全球范围内第一个获批的每周一次的 GLP-1RA 用于减重的药物。
如今，司美格鲁肽口服制剂也来了。司美格鲁肽片最早于 2019 年 9 月 20 日获 FDA 批准 [15]，用于结合饮食和运动以改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，商品名为 Rybelsus。是全球首个获批的口服 GLP-1RA 药物。
今年 5 月 27 日，诺和诺德司美格鲁肽片（商品名 Rybelsus，每一次口服）上市申请获国家药监局正式受理，这是国内首个申报上市的 GLP-1RA 口服制剂。
它的出现打破了 2 型糖尿病患者每天或每周需要接受 GLP-1RA 皮下注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。在美国、欧盟和日本，口服 7 mg 或 14 mg Rybelsus 已被批准作为饮食和运动的辅助药物，以改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。
司美格鲁肽各类型制剂推荐使用方法及适应症来源：参考药监局药品说明书及 FDA 药品说明书
给药途径不同，但药效殊途同归。有研究证实：
① 每天一次 7 mg/14 mg 口服司美格鲁肽片剂分别与每周一次 0.5 mg/1.0 mg 皮下注射的司美格鲁肽达到相似的血药浓度。
② 口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽量效曲线完全一致，表现为：在相同的血药浓度下，口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽，降糖、减重疗效和胃肠道反应的发生率均相当。
因此一天一次司美格鲁肽口服片剂和一周一次皮下注射司美格鲁肽，虽给药途径和频次不同，但进入人体后药代药效学一致，是同一种活性成分发挥作用，药效几乎一致。
4、注意事项与安全性
根据诺和泰® 药品说明书：
● 当司美格鲁肽用于联合已有的二甲双胍治疗时，可维持当前二甲双胍剂量不变。
● 当本品用于联合已有的磺脲类药物治疗时，应考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险。
● 无需为调整本品剂量而进行自我血糖监测。但是，当开始使用本品与磺脲类药物联合治疗时，则可能需要自我监测血糖，以调整磺脲类药物的剂量，从而降低低血糖的风险。
另外还需注意：
1）不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒, 本品并非胰岛素的替代品。
2）甲状腺 C 细胞肿瘤风险：司美格鲁肽不得用于甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。
3）有胰腺炎病史的患者应慎用本品。司美格鲁肽的安全性总体上与 GLP-1RA 类药物一致。
常见不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心、腹泻和呕吐，通常这些反应的严重程度为轻度或中度，且持续时间较短。对于胃肠道反应较严重者，宜减缓增加剂量的频率、将用药剂量调整至低耐受剂量，并患者调整饮食结构，如减少脂肪类食物的摄入。
司美格鲁肽等 GLP-1RA 类药物是葡萄糖依耐性的，只有当患者高血糖时才会发挥降糖作用，且血糖越高降糖效果越佳。因此，单独使用发生低血糖风险非常低，非糖尿病的减重人群使用也不用担心会发生低血糖。
兼具强效、长效和多效的司美格鲁肽各方面表现优异，唯一的缺点是价格昂贵，好在上市不到 4 个月就被纳入我国国家医保体系，进一步提高了这款创新药物的可及性。
但需要提醒的是，在我国该药被批准使用的适应症是适用于 2 型糖尿病患者的，对于单纯想减肥的人群仍是自费。
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策划：圆脸大侠
编辑：瓜叽呀
题图：站酷海洛
投稿：drugs@dxy.cn
参考资料：
[1]. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版)[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[2].American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2021[J].Diabetes Care,2021,44(Suppl 1):S1-S232.
[3]. 孙艺红, 陈康, 等. 糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识 [J] . 中华内科杂志, 2021, 60(5) : 421-437.
[5].Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 May;5(5):341-354. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30092-X
[6].Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 Feb;41(2):258-266. doi: 10.2337/dc17-0417
[7].Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 May;5(5):355-366. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30085-2
[8].Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 6, June 2018, Pages 2291–2301, https://doi.org/10.1210/jc.2018-00070
[9].Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):275-286. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30024-X
[10].Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414. doi: 10.1111/dom.14232
[11].Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial[J] . Wadden Thomas A.,Bailey Timothy S.,Billings Liana K.,Davies Melanie,Frias Juan P.,Koroleva Anna,Lingvay Ildiko,Oa??Neil Patrick M.,Rubino Domenica M.,Skovgaard Dorthe,Wallenstein Signe O. R.,Garvey W. Timothy,STEP 3 Investigators. JAMA . 2021
[12].Cardiovascular,mortality, and kidney outcomes with GLP‑1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta‑analysis of cardiovascular outcome trials [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776‑785.DOI: 10.1016/S2213‑8587(19)30249‑9.
[13].https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210429162506168.html
[14].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014
[15].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes
