纵观血脂管理指南

低密度脂蛋白（LDL）通过紊乱内皮细胞功能、积聚氧化脂质、形成泡沫细胞和炎症反应等途径，在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着重要的作用。数十年临床研究明确表明通过不饱和脂肪酸饮食、部分回肠旁路手术或降脂药物等降低LDL-C的治疗可以显著改善动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）危险因素并降低心肌梗死、卒中和冠心病死亡等ASCVD事件的风险。

目前尽管已出台一系列针对LDL相关心血管风险的指南推荐，但接受标准化降脂治疗的患者数目仍不尽如人意。导致患者治疗不佳的因素有很多，而不知如何从众多的指南中选择针对不同患者的最佳的治疗方案或许是其中至关重要的一条。

2013年3月，美国心脏病学会（ACC）批准了一项为期3年的多层次质量启动项目——LDL：Address the Risk，通过增强对脂质管理缺陷和管理LDL相关风险重要性的认识改善患者预后。该项目的内容之一，LDL：Address the Risk Think Tank会议于2013年10月在华盛顿召开，与会人员包括17家医疗专业机构代表和其他致力于脂质学和减少心血管疾病风险的专家。

本篇综述主要归纳总结LDL：Address the Risk Think Tank会议上强调的关于脂质管理的担忧，即众多且有时候不一致的LDL相关风险管理指南实施问题，对全世界范围内广泛应用的指南进行评估。另外，本文还阐述了指南制定进程和方法的异同，专家意见的纳入/排除和大型随机对照试验及荟萃分析证据，制定证据强度和水平的方法，心血管风险评估推荐运算方法，特定脂蛋白治疗和特殊患者人群治疗等。

1.LDL-相关ASCVD风险管理指南推荐

1.1国家胆固醇教育计划成人治疗小组

2001和2002年，国家胆固醇教育计划（NCEP）发布了成人高血脂检测、评估和治疗第三次报告（ATP III），更新了胆固醇检测和管理指南推荐。每一项证据声明均体现了证据类别或类型以及证据强度。将标准化空腹血脂检测作为优先初始检测方法。ATPIII强调有CHD临床表现患者采用强化治疗方案，同时也认识到具有多种危险因素人群的冠心病风险。

ATPIII推荐采用Framingham风险评估运算计算10年绝对CHD风险，以识别能获益于强化降脂治疗的多危险因素患者。糖尿病被视为CHD等危症，具有多种代谢危险因素（代谢综合征）的患者需强化改善生活方式。

ATPIII指南推荐最佳LDL为<100mg/dl，高密度脂蛋白HDL从<35mg/dl轻微升高至<40mg/dl，对于甘油三酯≥200 mg/dl的患者，推荐优先计算非HDL-C指导治疗。因此，高脂血症患者治疗主要目标为LDL-C，次要治疗目标位非HDL-C。

2004年ATPIII更新考虑了2001年至2004年间发表的5项主要临床试验结果，这些试验支持糖尿病作为高危/CHD等危症，老年人降低LDL-C的益处，极高危患者可将LDL-C≤70  mg/dl作为选择性目标以及甘油三酯≥200 mg/dl或HDL-C较低患者采用他汀联合fibrate或烟酸治疗方案等。

近10年来，美国一直讲NCEP ATPIII指南和2004年更新作为具有ASCVD风险的高脂血症患者的标准治疗指南。

1.2国际动脉粥样硬化协会

2013年7月在线发表的国际动脉粥样硬化协会（IAS）全球血脂紊乱管理指南推荐基于全世界多个地区专家共识制定而成。就一级预防而言，RCT 和多国家研究有限，因此，针对无ASCVD临床表现的患者的指南推荐往往基于流行病学、遗传学、基础研究以及可获取的临床研究。

IAS指南目标是综合现有指南并提供全国范围内适用的国际共识，优先评估终身总ASCVD发病率和/或死亡率而非10年ASCVD风险，并以此作为一级预防目标。IAS共有4种长期风险评估工具（2种源自Framingham，还有2种分别源自心血管终身风险集中项目和QRISK），并根据特定种族人群推荐合适的风险运算公式。

IAS倾向于将非HDL-C作为降脂治疗主要目标，因为专家成员认为非HDL-C更能反映甘油三酯升高情况下的粗动脉粥样硬化作用，另外，非HDL-C可以在非空腹状态下检测，LDL-C则作为治疗替代指标。

IAS定义了一级和二级预防中促动脉粥样硬化脂蛋白的“最佳水平”，与ATPIII指南中的不同，也没有明确具体目标值。

最后，IAS推荐按照患者长期ASCVD风险调整降脂治疗强度，而治疗效能取决于医生的临床判断。

1.3欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会

2011年出台的欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会(ESC/EAS)血脂紊乱管理指南对普遍欧洲人群及特殊和局部地区人群的一级和二级预防中降脂治疗进行了全面的推荐，每一条推荐均体现了证据等级和证据水平。

与NCEP ATP III 和 IAS指南相似，ESC/EAS指南推荐降脂治疗强度依风险水平而定。在风险评估运算方面，ESC/EAS优先推荐采用SCORE（系统性冠脉风险评估）系统评估10年总致命ASCVD风险（首次致命动脉粥样硬化事件、心脏病发作、卒中或其他包括心源性猝死在内的阻塞性动脉疾病）。

ESC/EAS指南推荐患者初始评估应包括脂质全套指标，也应该包括非HDL-C和甘油三酯/HDL-C比值。载脂蛋白B（ApoB）或ApoB/ApoA1或许可作为替代危险标志。LDL-C是治疗的主要目标。

与NCEP ATP III指南更新一致，对于极高危患者（ASCVD、糖尿病、慢性肾脏病或10年总ACSVD风险SCORE≥10%），LDL-C目标值为<70mg/dl或下降50%（目标值无法达到的情况下）。对于高危ASCVD风险患者（ASCVD单一风险显著升高或5%≤SCORE<10%），建议LDL-C目标值<100mg/dl。

针对代谢综合征、糖尿病或慢性肾脏病合并血脂紊乱患者，ESC/EAS指南建议测量非HDL-C或ApoB，并作为治疗次要目标，这一点与NCEP ATP III指南更新相似。

欧洲心血管疾病预防2012版、ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南以及欧洲糖尿病研究协会都支持上述ESC/EAS血脂紊乱管理指南。

1.4加拿大心血管协会

加拿大心血管协会（CCS）于2012年更新了诊断和治疗血脂紊乱预防成人心血管疾病指南。该指南采用GRADE系统评定证据强度和质量。

与NCEP ATP III、 IAS和ESC/EAS指南一致，CCS指南建议降脂治疗强度按ASCVD风险水平调整，该指南推荐的风险评估运算为Framingham风险评分（FRS），并评估10年总ASCVD风险。如若有一级亲属早年ASCVD家族史，FRS风险评估则翻倍计算，参考修正的FRS。

CCS指南将LDL-C作为主要治疗目标，推荐最佳LDL-C≤2.0mmol/l或接近77mg/dl。非HDL-C和ApoB则作为最佳风险减少替代治疗目标。（非HDL-C≤2.6mmol/l，ApoB≤80mg/dl）。对于FRS介于5%-19%之间的中危患者，脂蛋白a、高敏感型C反应蛋白、冠脉钙评分、踝肱指数或其它非侵入性检查可作为次要检查项目。

1.5美国临床内分泌医生协会

美国临床内分泌医生协会（AACE）血脂紊乱和动脉粥样硬化预防指南2012年更新是根据AACE标准化制定临床实践指南条例2010年更新制定的。每一条推荐均体现了证据水平（基于证据治疗和强度）。

AACE指南推荐采用FRS和Reynolds风险评分作为风险评估工具。女性CAD风险评估优先选用Reynolds风险评分工具。空腹血脂检测被该指南推荐用于心血管风险极限评估。在甘油三酯升高（200-500mg/dl），胰岛素抵抗和/或CAD存在的情况下，计算非HDL-C比单纯LDL-C或更准确评估风险。

ACCE指南还推荐测量ApoB作为成功降LDL-C治疗的指标。推荐治疗目标与ATPIII指南相似，另外还有初级预防最佳ApoB<90 mg/dl，患有CAD或糖尿病患者最佳ApoB<80 mg/dl。

2.特定人群LDL相关ASCVD风险管理

除了对在众多的血脂指南中选择合适的指南存在疑惑，对于儿童、老年人、妇女、患有心脏代谢风险或糖尿病的患者、慢性肾脏病患者以及家族性高胆固醇血症患者这些特殊人群的指南选择同样令人头痛。针对这些人群的血脂指南详见下表。

不同血脂指南比较

下面着重回顾慢性肾脏病患者LDL-相关风险管理最新指南推荐，其代表了脂蛋白目标治疗方法的改变。

2.1慢性肾脏病

肾脏病：改善全球预后（KDIGO）专家组发表的2013年慢性肾脏病患者血脂管理临床实践指南与之前的肾脏病预后质量启动组于2003年和2007年发表的指南大相径庭。

肾脏病学、心脏病学、流行病学和脂质学领域专家组成的国际专家组采用GRADE系统评估证据水平。但是，专家组承认该指南推荐主要基于少数大型RCTs和他汀试验CKD患者亚组事后分析。

KDIGO2013指南推荐CKD患者采用空腹血脂指标作为起始评估，主要出于识别更为严重的高胆固醇血症或高甘油三酯血症类型并排除可治疗或二次血脂紊乱。

Alberta肾脏病研究表明在不依赖透析的CKD患者中，LDL-C与ASCVD的关系强度弱于普通人群。这可能CKD患者中的致动脉粥样硬化血脂紊乱有关，致动脉粥样硬化以低水平LDL-C，LDL颗粒浓度升高，小密度LDL增加，HDL-C减少和甘油三酯增加为特征。

因此，根据KDIGO指南，LDL-C作为不依赖透析的进展性CKD患者冠脉风险指标效能下降，也不能作为药物治疗的指标。取而代之的是采用基于患者年龄和CKD分期或eGFR计算得出的绝对冠脉事件风险作为治疗的指导。

年龄>50岁的CKD患者（不论性别）冠脉死亡率或心肌梗死发生率>10/1000人年，他汀治疗或可使这部分患者获益。他汀剂量根据CKD分期或eGFR不同而异。对于依赖透析的CKD成人患者，不推荐使用他汀或他汀联合依泽麦布治疗，因为缺乏ASCVD风险减少证据。流行病学证据表明透析患者心血管事件更可能与心衰和心律失常相关，与动脉粥样硬化的关系并不密切。但是在启动透析治疗时已接受治疗的患者可以继续原治疗。

KDIGO指南建议只有在检测结果影响治疗的情况下跟踪测量血脂水平，这些情况包括监测他汀治疗依从性或评估目前未进行他汀治疗的年轻CKD患者10年心血管疾病风险。

3.LDL-相关CVD风险管理：改变治疗策略

在美国，制定指南的方法和管理LDL-相关CVD风险基本方案因2013ACC/AHA血脂指南出台发生了明显的改变。

新指南制定始于2008年，当时国家心、肺、血液研究所（NHLBI）一专家组就血脂紊乱管理和ASCVD风险下降的证据进行了系统性回顾，也对其提出了批判性问题，并以此作为新ATP IV指南的基础。因此，和ATP III不同，新指南仅仅解决了少部分批判性问题而且没有提供全面的针对不同形式血脂紊乱管理推荐。随后，NHBLI联合ACC，AHA和其它支持机构进行指南制定，最终版本成为美国最新降低CVD风险血胆固醇管理指南。

在2013ACC/AHA血脂指南中，NHBLI和ACC/AHA证据分级系统的固有差异需要对各自推荐进行匹配。NHLBI分级格式包括推荐强度和证据强度的质量评价，ACC/AHA推荐等级/证据水平结构包括治疗效应大小和对治疗效果明确性的评估。正如新指南所陈述的，对于某些推荐，2种分级系统之间的校准并不完美，当出现这种情况是，指南对该变异的解释进行了讨论。

2013ACC/AHA血脂指南推荐采用新的心血管风险计算器（基于合并的队列方程）作为ASCVD一级预防风险评估工具。该方程源于代表白种美国人和非裔美国人的大型、多样、基于社区的队列研究。该计算器提供种族和性别特异性10年首发硬ASCVD事件风险（非致命心梗、冠心病死亡、致命或非致命卒中）评估，年龄40-79岁之间的非西班牙裔白种和非裔美国人应该使用该计算器。新指南也为20-59岁高危短期风险人群提供了终身或30年风险。

推荐可考虑用于改善风险评估的可选择变量或筛选检查指标包括：早发ASCVD家族史，高敏C反应蛋白>2 mg/l，冠脉钙评分≥300 Agatston单元或≥同年龄、性别和种族的75%以及踝肱指数。根据专家意见，上述筛选指标中任意一项异常表明患者危险上升至更高水平。

除了CVD风险评估新风险计算器，新ACC/AHA指南还针对LDL相关风险推荐了一项新策略。如前所述，多个机构的血脂指南将空腹血脂作为初始脂质相关CVD风险评估指标，并对ASCVD中的每一类风险制定治疗目标。通过对证据的系统性回顾，新ACC/AHA指南作者发现现阶段临床试验数据不支持上述方案，而且，设定特定脂蛋白治疗目标的数据并不合适。

因此，新ACC/AHA血脂指南专家组在ASCVD一级和二级预防中不推荐特定目标值（LDL-C或非HDL-C）。取而代之的是专家组选出4组能获益于他汀治疗的人群。

1）临床ASCVD患者；

2）LDL-C≥190mg/dl；

3）年龄40-75岁之间糖尿病患者且LDL-C位于70-189mg/dl之间；

4）年龄40-75岁无临床ASCVD或糖尿病，LDL-C位于70-189mg/dl之间，且10年ASCVD风险≥7.5%。

针对上述4组人群，新指南推荐中等或高强度他汀治疗，低强度他汀治疗仅推荐用于出现或存在治疗不良反应风险的人群。新指南不建议剂量滴定法以达到最佳LDL-C、非HDL-C或ApoB水平。与之前指南截然不同的是，2013ACC/AHA指南推荐治疗LDL-C测量只用于评估依从性和治疗反应。

4.指南争议和疑惑

数十年来强调的LDL-C治疗目标值面临革命性的变革无疑会引起医疗服务提供人员、媒体和患者的争议和疑惑。尽管2013ACC/AHA血脂指南有着显著的改变，但其有些推荐是与NCEP ATPIII，ATPIII更新及其它机构是一致的。     

LDL仍然是重点关注对象，如ATPIII先前的指南和现阶段IAS、EAS/ESC、CCS、AACE、KDIGO、美国糖尿病协会、国家脂质协会和美国儿科协会等指南的推荐。有ASCVD临床表现或家族高胆固醇血症和或LDL-C≥190mg/dl的极高危患者依旧是强化他汀治疗的候选人。对于家族性高胆固醇血症患者，高强度他汀联合胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、LDL血清置换或更新的治疗方法或可考虑用于进一步降低LDL-C水平。

如之前的血脂指南，新ACC/AHA指南将糖尿病患者归为高危患者，但治疗强度取决于10年硬ASCVD事件风险。尽管ACC/AHA推荐一项新验证的风险评估运算用于无ASCVD糖尿病患者，但他汀治疗强度仍与其它指南推荐的强度密切联系。

评估其它生物标志物和非侵入性影像检查亚临床动脉粥样硬化的作用被包括2013ACC/AHA、AACE、AHA女性预防指南、IAS、CCS和EAS/ESC等在内的指南提及，标准运算之外的预测价值最大、推荐强度最强的指标包括高敏C反应蛋白、冠脉钙评分和踝肱指数。

最后，和其它临床实践指南一样，2013ACC/AHA也推荐跟踪监测LDL-C，不过仅限于评估依从性和治疗反应，而非实现治疗目标。

新血脂指南发布后引起的争议和疑惑主要是源于指南制定过程和指南临床实践推荐的实质性不同。

2013ACC/AHA血脂指南范围较窄，共考虑了ASCVD预防中脂质管理的3个决定性的问题。新指南对特定人群（年龄<40岁或>70岁，慢性肾脏病患者、艾滋病患者、炎症或类分湿疾病或器官移植后患者、亚洲人群、西班牙人或其他种族人群）的治疗以及复杂血脂紊乱、治疗效果不理想、治疗出现不良反应或他汀完全耐受的管理推荐有限。

ATPIII指南被认为是血脂紊乱诊断、治疗和长期随访的参考标准。我们需要认识到，许多常见初级血脂紊乱预防问题并未在随机对照试验中研究，所以新指南并未就不完全符合上述4种人群标准的人群提供循证的指南推荐。

2013ACC/AHA推荐基于合并风险方程的风险评估工具评估ASCVD风险，而新的计算公式对于一般人群和其他种族人群以及越来越多复合他汀中等至高强度治疗的人群的适用性令人担忧。2005-2010年国家健康和营养调查显示采用新的风险评估工具大幅度增加他汀适用人群，尤其是老年人。欧洲一项队列研究表明，根据新的心血管风险计算器，所有55岁以上男性及65%55岁以上女性将成为他汀治疗候选人。

在多种族动脉粥样硬化研究、女性健康研究、医生健康研究和女性健康初始观察性研究人群中，作者比较了观察的和采用心血管风险计算器预测的心血管事件发生率，结果发现，新的风险计算器估测值较观察值高近75%-150%。但是，REGARD研究显示，在排除了糖尿病、LDL-C<40 或 >189 mg/dl以及目前他汀治疗的患者中，5年ASCVD风险观察值和预测值相似。

当然，在其它数据集中确认新心血管风险计算器将会平息顾虑，并且明确其在不用ASCVD风险水平和种族人群中的运用价值。最后，新的风险计算器还提供了针对20-59岁患者的终身或20年风险评估，但是指南并未对终身风险较高人群提供治疗推荐。

2013ACC/AHA血脂指南最明显也是争议最大的改变或许是放弃了治疗目标值的概念。新指南推荐他汀起始治疗强度为中等至高强度，并不再推荐特定LDL-C目标值，低强度他汀治疗仅推荐用于不良事件高危患者（例如老年人、多合并症患者和服用多种药物患者）。

一些专业协会就新ACC/AHA血脂指南发表了回复，但包括AACE和国家脂质协会在内的一些机构由于上述担忧和争议而不认同新指南。EAS发表声明称尽管EAS/ESC指南和新ACC/AHA血脂指南有相似之处，但领导层推荐不改变其针对LDL相关风险的治疗方案。EAS/ESC依旧建议LDL-C作为治疗目标并采用SCORE风险系统评估欧洲人群ASCVD风险。

5.总结

本文清晰地陈述了已发表的关于LDL相关ASCVD风险管理指南的数目以及不同指南推荐的差异，这些差异引起了医疗服务提供者的困惑，以致不能使危险患者获得最佳治疗。将来，我们应该推荐这样一种模式：专业协会相互合作制定基于减少ASCVD风险统一治疗原则、高质量大型随机对照试验证据以及其它促动脉粥样硬化机制研究的指南。

另外，仍需要完善针对特定患者人群的指南，因为新ACC/AHA血脂指南并未包含所有类型患者。对医疗服务提供者进行指南制定过程和整合现存指南策略的教育有助于有效管理高危患者。理解这些指南仅起到作为个体患者治疗起点作用这一点对临床医生和患者很有益处。医生判断和患者偏好在治疗决策中必须起到重要作用。

同时，临床医生对新指南更改浪潮存在疑问，因此需要简单的工具以便在日常临床实践中实施这些指南。对于如何治疗未纳入上述4中他汀治疗获益范畴的患者，终身ASCVD风险较高的患者以及复杂血脂紊乱的患者同样存在很多困惑。

许多患者质疑起始大剂量他汀治疗，舍弃治疗目标值以及减少他汀治疗监测等更改。患者需要一个针对血脂紊乱风险的详细解释，也需要对生活方式治疗获益以及药物治疗风险和获益的更好的理解。

美国心脏病学会LDL: Address the Risk项目将会根据Think Tank会议上获得的信息制定更为有效的策略，帮助临床医生更好实施循证的指南，改善患者对降脂治疗的依从性。