2014年8月31日，英国皇家布鲁顿医院的Kim Fox博士在欧洲心脏病学会ESC2014年会上呈现了SIGNIFY研究（伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究）的研究结果。以下为 Medscape 网站针对该研究报道的译文。
一项纳入>19 000例稳定型冠脉疾病患者的随机对照试验表明，标准治疗基础上增加伊伐布雷定不影响心血管事件发生。
SIGNIFY研究开展3个月后发现伊伐布雷定组患者与安慰剂组相比，心率下降10次/分，但在28个月左右后，两组心血管死亡或非致命心梗等主要终点事件发生率分别为6.8%和6.4%，两组间无显著差异。
研究牵头人Kim Fox博士在ESC2014会议上表示对于不合并临床心衰的稳定型冠脉疾病患者，心率或许只是一种危险标志物，并非影响预后的决定性因素。
最出人意料的研究发现
值得注意的是，SIGNIFY研究分析显示伊伐布雷定显著恶化加拿大心血管协会（CCS）心绞痛分级≥2级患者的预后。这是SIGNIFY研究“最出人意料的研究发现”。尽管该亚组分析人群来自SIGNIFY这一中性研究，但患者数目大于总纳入患者数目的一半，超过了12000例。
今年5月，欧洲药品管理局（EMA）发表声明称考虑到SIGNIFY亚组分析结果（伊伐布雷定危害严重心绞痛患者），将会重新评估是否继续批准伊伐布雷定。EMA指出SIGNIFY研究中伊伐布雷定剂量大于欧洲批准的7.5mg，2/日的最大剂量，该药并未在美国获得批准。
β阻滞剂使用
SIGNIFY研究纳入的19102例患者中，接近3/4既往有心梗病史，2/3既往行PCI或CABG，63.1%存在“活动受限”心绞痛（CCS2级及以上），平均左室射血分数为56.4%。
患者被随机分为伊伐布雷定组和安慰剂组，伊伐布雷定组目标心率为55-60次/分，最大剂量为10mg，2/日（平均剂量为8.2mg，2/日），83%患者在随机化之前按照指南服用β阻滞剂（剂量为可耐受剂量）。
纳入患者标准包括窦性心率，心率≥70次/分，至少符合一项主要冠脉疾病危险因素（例如CCS2级或以上或最近因冠脉事件入院）或两项次要危险因素（例如低高密度脂蛋白，吸烟或年龄≥70岁）。
平均随访27.8个月后，伊伐布雷定组（n=9550）和安慰剂组（n=9552）主要终点事件风险比为1.08。两组心动过缓发生率分别为18.0%和2.3%，中途退出研究的人数分别占20.6%和14.5%，主要原因是心动过缓。
亚组分析
针对CCS2级及以上的12049例患者的亚组分析显示，伊伐布雷定和安慰剂组主要终点事件发生率分别为7.6%和6.5%（风险比1.18，p=0.02），而在CCS1级或无症状患者中未发现类似显著性差异。心率、心梗或血运重建病史或β阻滞剂与预后之间也无显著相互作用。
杜克大学的Ohman和 Alexander在评论该研究时指出我们应该谨慎解读亚组分析结果，下一步研究应该确认心绞痛分级是否确实需要被谨慎看待。目前来说，他们推荐谨慎对待更为严重类型的心绞痛患者，并考虑启动伊伐布雷定之前调整β阻滞剂剂量达到有效水平。
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