低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是冠状动脉疾病及动脉粥样斑块形成的主要危险因素之一。尽管他汀类药物是降脂治疗的基石，但对于心血管病极高危人群而言，仍有 50%～80% 的患者血脂水平难以达标。
前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）作为降脂治疗的新靶点，其抑制剂不仅能降低他汀类药物不耐受患者以及家族性高胆固醇血症（FH）患者的 LDL-C 水平，而且不良反应的发生率与安慰剂相当。
目前我国上市的 PCSK9 抑制剂有阿利西尤单抗注射液和依洛尤单抗注射液两种。
一、PCSK9 抑制剂的用法用量
01、基本特征比较
02、适用证和用法用量比较
03、药代动力学比较
04、疗效及安全性比较
二、相关指南推荐
近期发布的中国血脂管理指南（2023 年）指出，当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，当他汀类药物不能使 LDL-C 达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或 PCSK9 抑制剂。
对于超高危患者，当基线 LDL-C 较高（未使用他汀类药物患者，LDL-C ≥ 4.9 mmol/L；或服用他汀类药物患者，LDL-C ≥ 2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使 LDL-C 达标时，可考虑直接采用他汀类药物联合 PCSK9 抑制剂，以保证患者 LDL-C早期快速达标。
表. 降脂药物的联合应用建议
图片来源：参考文献
三、口服制剂疗效如何？
口服 PCSK9 抑制剂 MK-0616 是一种新型药物，目前正在进行临床研究。该药物已于 2021 年 11 月进入临床 I 期，2022 年 03 月进入临床 II 期，预计今年下半年将开展关键 III 期试验。
近期，一篇最新的关于口服 PCSK9 抑制剂 MK-0616 的 IIb 期随机对照试验发表于《美国心脏病学会杂志》。结果显示，MK-0616 在高胆固醇血症患者中显著降低了 LDL-C 水平。
01、研究介绍
本研究旨在评估 MK-0616 在高胆固醇血症患者中的疗效和安全性。这是一项 IIb 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。
本研究计划纳入 375 名成年参与者，其 ASCVD 风险范围广泛。参与者被随机分配（1:1:1:1:1 比例）接受 MK-0616（6、12、18 或 30 毫克每天）或相匹配的安慰剂。
主要终点包括在第 8 周时与基线相比的 LDL-C 百分比变化和发生不良事件（AE）的参与者比例以及由于 AE 而停止研究干预的参与者比例；研究人员对参与者进行额外的 8 周 AE 监测。
02、研究结果
本研究共有 381 名参与者被随机分组，其中 49% 为女性，中位年龄为 62 岁。在 380 名接受治疗的参与者中，MK-0616 的所有剂量与安慰剂相比，在第 8 周时 LS 均数百分比变化在统计学上都有显著差异（p < 0.001）：-41.2%（6 毫克），-55.7%（12 毫克），-59.1%（18 毫克）和 -60.9%（30 毫克）。
MK-0616 组的 AE 发生率（39.5% 至 43.4%）与安慰剂组（44.0%）相似。在任何治疗组中，由于 AE 而停止研究干预的参与者不超过 2 人。
试验结果表明，MK-0616 可以显著降低 LDL-C 水平，且剂量越高，降低的幅度越大。与安慰剂相比，MK-0616 在所有剂量组中均显著降低了 LDL-C 水平。此外，MK-0616 还显示出良好的安全性和耐受性。
03、研究结论
该试验结果表明 MK-0616 是一种口服 PCSK9 抑制剂，可以显著降低 LDL-C 水平，并且在所有剂量组中均显示出良好的安全性和耐受性。
与注射型单克隆抗体 PCSK9 抑制剂相比，MK-0616 具有更广泛的应用前景，并可能成为治疗高胆固醇血症和预防 ASCVD 事件的新选择。这些结果支持进一步开发 MK-0616，并有望帮助解决注射型 PCSK9 抑制剂存在的使用限制问题。
此外，所有剂量组中 MK-0616 均显示出良好的安全性和耐受性，且不良事件（AEs）发生率低。这些数据不仅进一步证明了口服 PCSK9 抑制剂的潜力，也为 MK-0616 在临床实践中提供了更多证据。
四、专家点评
LDL-C 是动脉硬化斑块的主要成分，减少 LDL-C 水平，可延缓斑块进展和稳定斑块。有动脉粥样硬化斑块的患者需把 LDL-C 降到 1.8 mmol/L，有高危因素的要降到 1.4 mmol/L 以下。
PCSK9 抑制剂可用于患有家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病，在控制饮食和最大耐受剂量的他汀治疗下仍需进一步降低 LDL-C 的患者。
PCSK9 抑制剂是一种天然的蛋白质，可增加 LDL 受体的再循环，降低 LDL-水平。有许多患者不习惯使用注射型 PCSK9 抑制剂，限制了 PCSK9 抑制剂的使用。
MK-0616 是口服型的 PCSK9 抑制剂，可显著降低 LDL-C 水平，而且剂量越高，降低的幅度越大。具有良好的安全性和耐受性，具有更广泛的用药前景。
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