一、糖尿病
糖尿病是目前内分泌领域中最为活跃的研究领域，研究的内容涉及1型糖尿病病因、发病机制和各种并发症的发病机理；2型糖尿病发病危险因素的分析和并发症的防治等。
1、1型糖尿病和成人晚发自身免疫性糖尿病（LADA）
应用ICA512/IA-2抗体与谷氨酸脱羟酶（GAD）抗体联合筛查中国人糖尿病患者中的自身免疫介导的1型糖尿病，发现至少有12.0%的中国人临床表现为T2，实质为自身免疫介导1型糖尿病[1]。应用PCR-PAGE结合产物直接测序技对1型糖尿病易感位点IDDM5的连锁标记D6S2420的多态性的研究表明，1型糖尿病D6S2420位点的等位基因A4的频率显著高于正常对照组，而LADA各等位基因的频率分布与正常对照组相比无显著性差异，说明1型糖尿病的易感位点IDDM5与中国人群的1型糖尿病相关，但与LADA不相关，也说明1型糖尿病与LADA发病的遗传因素可能存在差异[1] 。以87例新发的老年糖尿病患者为实验组，100例新发非老年糖尿病病人为对照组，比较两组胰岛细胞抗体（ICA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）的检出情况及其胰岛β-细胞功能状况[2] 。实验组中自身抗体阳性者占14.9%，而对照组占16%，两组阳性率无明显差异。与其它组相比，抗体阳性的老年糖尿病患者服糖前后各点血清C肽浓度均较低，说明老年糖尿病中亦有一定比例的1型糖尿病，其发病率与非老年组相同，但这类患者胰岛细胞储备能力减退更为明显。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）基因外显子1的49位点A/G多态性与中国汉族人1型糖尿病和自身免疫性甲状腺病（AITDs）关系的研究证实[3] ，CTLA-4基因外显子1多态性与中国汉族人1型糖尿病和AITDs有关，G等位基因是1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）的危险因素之一。另一项研究结果表明，1 型糖尿病患者的 CTLA-4G等位基因频率显著高于对照组；胰岛细胞抗体和谷氨酸脱羧酶抗体阳性率与G无明显相关性。
2、2型糖尿病
采用PCR-RFLP分析技术对SUR基因第24内含子多态性的研究结果表明[4] ，206例有2型糖尿病家族史而彼此间无血缘关系的糖耐量正常人中SUR基因第24内含子的“c”等位基因频率显著高于110例正常对照组，且“cc”纯合子基因型的频率亦在此人群中显著升高。本研究表明，SUR基因的缺陷可能导致胰岛素的高分泌，可能是继发的体重增加及胰岛素敏感性降低的原因之一。染色体2q37.3 NIDDMl位点的calpain-10基因（CAPN-10）单核苷酸多态性(SNP)-UCSNP43与糖耐量异常及其中间性状态之间存在相关。中国人的CAPN-10 UCSNP43 GG、GA、AA基因型分布分别为0.80、0.18和0.02。G等位基因频率为0.89，显著高于文献报道的白种人、Pima印地安人和美籍墨西哥人的C频率，而与日本人相近；CAPN-10 UCSNP43与组织胰岛素敏感性及糖负荷过程中胰岛素水平相关[5] 。
3、糖尿病肾病
转化生长因子β1反义寡核苷酸抑制单侧肾切除糖尿病大鼠系膜增生是用基因治疗这一项高新技术治疗糖尿病肾病的尝试[6] 。自身免疫性糖尿病大鼠脾脏中的XOD、SOD、MDA、CAT和T细胞亚群的研究结果显示，糖尿病发病时脾细胞中XOD和MDA明显升高，SOD与CAT水平显著性降低，而CD4+T细胞显著性增高。运用等位基因特异性引物PCR扩增技术研究血浆纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）基因启动子区4G/5G多态性与中国北方汉族人2型糖尿病合并肾病的相关性分析表明[7] ，PAI-1活性升高是糖尿病肾病的独立危险因素。内皮细胞固有型一氧化氮合酶基因内含子4插入/缺失多态性与糖尿病肾病的研究表明，ecNOS在DN导致的CRF中的作用可能与非DN CRF不同[8] 。2型糖尿病患者一氧化氮（NO）、内皮素（ET）及其比值的变化规律及其在糖尿病肾病（DN）发病中作用的研究显示[9] ，NO/ET值在正常白蛋白尿组（NA）显著升高，微量白蛋白尿组（mA）和大量白蛋白尿组（MA）明显降低；NO/ET与病程和UAER（自然对数值）呈负相关；ET与病程和UAER呈正相关；NO/ET、NO、BMI、吸烟、舒张压和文化程度均为DN发病的危险因素[10] 。福辛普利能缓解糖尿病鼠肾高滤过，降低尿蛋白，抑制肾炎症细胞因子，从而防治肾小球硬化[11] 。卡托普利能明显降低血肌酐，24小时尿蛋白，阻止肾脏肥大和肾小球硬化并降低MDA，TGFβ1和AGES，提高NO和cAMP含量，说明卡托普利通过抗脂过氧化，抑制肾AGEs生成和TGFβ1表达，增加肾脏NO和cAMP，保护肾脏。苯那普利可抑制肾脏产生Et-1，导致尿Et-1排泌减少，从而对DN肾脏有保护作用[12] 。槲皮素治疗后，糖尿病大鼠尿白蛋白排泄量明显下降，肾脏皮质TGF-β1免疫染色强度降低，TGF-β1 mRNA表达水平下降，说明槲皮素防治糖尿病肾病的机制可能与抑制糖尿病大鼠肾脏皮质TGF-β1基因过度表达有关。对2型糖尿病肾活检组织进行体外系膜细胞培养，用流式细胞仪、3H-胸腺嘧啶掺入及细胞倍增时间观察细胞表型改变[14] 。与正常对照组比较，2型糖尿病肾病的系膜细胞体积增大、RNA/DNA比值增加并伴细胞增殖加快，细胞骨架蛋白α-SMA和细胞外基质合成增加，葡萄糖摄入率高于对照同时伴GLUT1mRNA和蛋白质表达增加，表明2型糖尿病肾病系膜细胞具有明显的表型与功能改变。
二、甲状腺疾病
我国有学者认为，GD是一累及全身多系统的自身免疫性疾病，大胆地采用糖皮质激素等免疫抑制剂成功地救治了一名合并粒细胞缺乏、黄疸、脓毒血症伴昏迷的GD甲亢患者，从而提出糖皮质激素理应成为治疗自身免疫性甲亢的首选药物[16，17] 。此外，泼尼松治疗GD合并甲状腺机能亢进性心房颤动可能更有利于窦性心律的恢复[18] 。研究显示，天津地区汉族GD白细胞减少易感性与HLA-DRB1×08、HLA-DRB1×15基因频率增加有关；GD的保护性与HLA-DRB1×07基因频率减少有关[19] 。研究还表明，TSI和GD合并白细胞减少患者的血清能明显抑制骨髓细胞粒-单核细胞系集落形成单位的生长，提示免疫因素在GD患者白细胞减少的发病中起重要作用[20] 。研究显示，DC和HLA-DR抗原阳性细胞共同协调发挥的甲状腺自身抗原递呈作用和直接杀伤的细胞毒作用在GD、HT和SAT发生和发展的免疫发病机制中可能存在一定的联系。研究表明，GD患者一级亲属的亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减的患病率分别为5.2%、1.0%和1.4%。这三种疾病患者的甲状腺自身抗体均为阳性[21] 。甲状腺功能正常一级亲属的甲状腺自身抗体阳性率为68.6%。尿碘水平500～599 μg/L时，GD的发病率显著增高。在GD多发家系中，GD患者一级亲属发生甲状腺功能异常的原因均为自身免疫甲状腺病；尿碘水平500～599 μg/L是GD发病率增高的危险因素[22] 。采用超敏ELISA法检测GD初诊患者25例伴Graves突眼（GO）、GD缓解患者和健康对照者血清ICAM-l水平的结果显示[23]，GD患者体内存在着sICAM-1的明显异常且sICAM-1水平与甲状腺功能状态和（或）GD自身免疫状态密切相关。研究表明，GD患者血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α在治疗前后的变化能反映出GD的免疫动态和治疗效果。GD患者和正常对照组血清sFas含量的研究结果表明，GD患者血清sFas水平明显高于正常对照组且sFas与血清T3、T4、FT3、FT4水平存在一定的相关；其中部分GD患者经抗甲状腺药物治疗症状缓解，sFas水平逐渐下降。结论为，GD患者体内存在的sFas表达异常加重了甲状腺肿大和局部内环境紊乱，在GD发病机制中起重要作用[24] 。AITDs患者CTLA-4 G等位基因频率高于对照组；Graves病组按性别分层分析后发现，G等位基因在不同性别的分布差异无显著性。12例AITDs患者同时合并糖尿病，其CTLA-4 G等位基因频率与单纯AITDs患者相比差异无显著性。所以，CTLA-4基因外显子1多态性与中国汉族人1型糖尿病和AITDs有关，G等位基因是1型糖尿病和AITDs的共有危险因素[25-27] 。
三、骨代谢
在尼尔雌醇加孕激素治疗绝经后骨质疏松（PMO）的研究方面，有人总结了小剂量雌孕激素复方制剂防治PMO一年临床疗效，发现小剂量雌孕激素替代疗法具有疗效肯定、副作用少和服用方便等优点，可作为PMO的常规治疗方法[28] 。北京地区汉族妇女维生素D受体基因和降钙素受体基因多态性与骨密度关系的研究探讨了维生素D受体基因起始密码子（VDRSC）和降钙素受体(CTR)基因多态性与30～39岁健康妇女峰值骨量和绝经后妇女骨密度（BMD）及骨折的关系, 认为VDRSC和CTR基因型不能作为预测中国汉族妇女发生骨质疏松危险性的遗传学标志[29] 。PMO的侯选基因ER、IL-6和COLIA1的研究表明， ER基因XX、Xx和xx基因型分别占6.8%、25.9%和67.3%；D/D、D/E、C/D、C/C和E/E5种IL-6基因型研究表明，93%以上的绝经后妇女属于D/D和D/E型[30] 。DM大鼠一氧化氮与骨代谢变化关系的研究表明[31]，升高的NO可能加速骨吸收、促进骨溶解，导致DM骨质疏松。DM患者雌激素受体基因多态性与骨密度相关，健康对照组与DM患者ER基因型分布有显著性差异，ER基因型与骨密度相关，p、X等位基因对骨量具有保护作用；胰岛素水平与骨密度亦存在相关性[29] 。老年男性骨质疏松患者IL1受体拮抗物基因多态性研究发现[30] ，IL-1Ra基因A2等位基因是老年男性骨质疏松的保护因素，可能与含A2基因型者能产生较多的IL-1Ra相关。雄性大鼠去睾28周后骨质疏松形成，生化检查示骨形成降低、骨吸收增加，提示睾酮在大鼠骨代谢过程中不仅刺激骨形成，而且抑制骨吸收过程[31] 。绝经后妇女骨丢失与1,25（OH）2D3的相关性研究发现，血清1,25（OH）2D3水平与骨量值明显相关，年龄的增长、绝经年限的延长和绝经引起雌激素水平的下降导致血清1,25（OH）2D3下降，并伴有继发性PTH升高，是绝经后妇女骨量丢失加速的重要病理生理之一[32] 。成骨细胞移植在促进骨质疏松性骨折愈合过程中细胞生长因子表达特点为，bFGF在骨折愈合过程中对促进骨折部位建立良好的血液循环具有积极意义，可促进骨折的愈合[33] 。
注：以上参考文献均省略，附件提供全文下载。
作者单位：300052 天津医科大学总医院内分泌科 email
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