心衰治疗现阶段缺乏根治性治疗，是一个亟需解决的公共卫生问题。现行治疗方案仅能缓解患者症状，不能逆转心肌分子水平的变化。研究显示线粒体功能障碍或在心衰过程中起到关键性作用。为了重新激活心肌并恢复其收缩功能，重点研究心衰线粒体功能障碍具有十分重要的意义。
本综述为美国心脏病学会杂志（J Am Coll Cardiol）发表的一篇有关心衰线粒体靶向治疗的论著，将重点介绍心衰线粒体领域三个颇具前景的研究方向，包括线粒体生物合成、线粒体氧化应激及线粒体铁利用，同时本文将进一步探讨相关靶点复合物的转化医学潜力。
引言
心衰治疗的首要目标是恢复患者的心功能，近期研究显示，即使患者心肌结构已经发生变化，我们依然可以成功的恢复患者心功能。
因此，无论是否考虑冠脉疾病背景，我们应将衰竭的心肌细胞视作一种处于“功能障碍但仍存活”的组织，而不是遭到不可逆损害的组织。该观点使我们可以跳出传统心脏治疗以抑制神经激素轴或诱导血管舒张的窠臼，为合理设计以心肌细胞作为靶点的治疗方案开辟一条新途径。
心衰机制复杂多样，且没有很好地被了解。虽然心衰过程几乎涉及到肌细胞生理学的所有方面，但是过去十年的研究显示在心衰及心肌肥大的病理过程中，线粒体功能障碍是其中的重要事件之一，相关研究亦为我们提供了可信性颇高的证据。
Ⅰ线粒体生物合成
一、病理生理
生成一个新的线粒体需要协调进行线粒体及核基因的转录，该过程通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）共激活因子-1α（PGC1α）调节。作为一种核编码蛋白，PGC1α在细胞能量需求增加时被诱导高表达，如增加心脏负荷、高ADP / ATP比值、寒冷、运动及禁食等。
总的来看，在啮齿类动物及人类心衰模型中，线粒体数量及线粒体DNA（mtDNA）复制数降低，在大鼠及小鼠心衰模型中，PGC1α通路下调。另外PGC1α可影响NRF1、ERRα及Tfam等基因增加线粒体生物合成。
二、治疗策略
1.AMPK
（1）传统药物新作用
处于衰竭阶段心脏的磷酸腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性升高，但是通过药物激活该通路似乎可提供更多的心肌保护作用。例如，作为一个可以激活AMPK通路的糖尿病常用药，二甲双胍显示出梗死后长期的缩小梗死面积及保护心功能作用。
越来越多的研究都显示AMPK具有心肌肥大及心衰保护作用，因此我们需要开发针对心衰的AMPK药物激动剂。临床上可用的药物中有一些已被证明具有AMPK保护作用，包括二甲双胍、阿卡地新（AICAR）、噻唑烷二酮类药物（TZD，PPARγ的配体）及他汀，而且研究显示ATⅡ受体阻滞剂替米沙坦可升高磷酸化AMPKα水平。
（2）新药物两例
以AMPK为靶点的药物尚处于研发阶段。需要指出的是雅培公司研发的药物A769662是AMPK复合体β单位的特异性变构激活剂。在大鼠低脂模型及高脂模型中，A769662都具有减小梗死面积的作用，证明了直接激活AMPK确实具有心肌保护作用。
但是该药物同时可以通过非AMPK信号通路抑制26S蛋白酶体，导致细胞死亡，这大大限制了该药物的临床应用。
另一种小分子“药物”PT1或可通过解除催化亚基的阻抑作用而激活AMPKα1及AMPKα2，因此，虽然PT1在心脏中的作用尚待探索，但是PT1已经显示出靶向定位与多种AMPK复合物的能力。
（3）需要注意的问题
在开发AMPK激动剂药物时需要注意以下两点。
第一，AMPK激动剂或仅适用于确定病因的心衰治疗，尽管在小鼠心梗及缺血再灌转损伤模型中，AMPK激动剂都显示出心肌保护作用，但是在大鼠慢性容量超负荷模型中却没有这种作用。
第二，AMPK在体内广泛表达，调节多种生命活动，且不同组织的AMPK异二聚体复合物亚基成分差异较大，因此，为了最大限度的提高疗效、降低药物毒性，我们必须靶向定位AMPK特异性亚型。
2. eNOS/NO/cGMP通路
一氧化氮（NO）是一类由内皮细胞释放的具有扩散性的信号分子，通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）可促内皮细胞释放NO，eNOS同时可促环鸟苷酸（cGMP）生产，产生平滑肌松弛作用。eNOS在心脏中亦有表达，而且NO与cGMP可激活多种心肌保护通路。
（1）磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶（PDE）可催化降解cGMP，药物抑制PDE可以调节eNOS/NO/cGMP通路。PDE5型抑制剂（PDE5Is）最初用来治疗心绞痛，现用于治疗勃起功能障碍及肺动脉高压。更为重要的是，PDE5Is通过上调PGC1α及后续增加mtDNA数量，PDE5I可促线粒体生物合成。
临床研究显示给予NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级心衰患者PDE5Is可改善心指数、射血分数及其他心功能指标。
（2）叶酸治疗的可行性
除了抑制PDE活性，我们可通过直接提高eNOS活性激活NO/cGMP，这点特别适用于心脏负荷增加的情况。四氢生物蝶呤（BH4）可抑制eNOS解偶联，并逆转左室肥厚、维持心功能、减少纤维化。
叶酸可以补充消耗的BH4，研究已证实叶酸通过增加eNOS活力起到保护心脏的作用。叶酸缺乏与BH4阻滞都与线粒体数量及功能减退相关。
3.白藜芦醇
（1）红酒与心衰
白藜芦醇是红酒中含有的一种具有心肌保护作用的多酚化合物，有研究指出白藜芦醇或具有促线粒体生物合成作用。白藜芦醇可同时激活eNOS（73）与AMPK（74，75），并通过上调PGC1α、NRF及Tfam促线粒体生物合成。
白藜芦醇可以增加骨骼肌的线粒体体积与密度、增加mtDNA数量、提高线粒体酶活性及线粒体氧化能力，上述变化与运动功能改善及静息心率降低相关。
（2）临床研究
动物研究已经详尽描述了白藜芦醇理想的心肌保护作用，一项小型人群研究显示，给予 40例心梗患者每天10mg白藜芦醇治疗，可有效改善患者心脏舒张功能，而且治疗组LDL水平下降，内皮功能得到改善，但是该研究未检测线粒体数量及功能。
一方面，研究者发现白藜芦醇不能逆转大鼠主动脉—腔静脉分流模型中由容量负荷所致的心脏肥厚。因此，白藜芦醇或适用于特定的临床情况，如高血压或心梗后治疗等。
（3）美中不足
在长达4周的Ⅰ期健康人群试验中，白藜芦醇并为显示出任何毒副作用，但是药物本身半衰期仅为8至14分钟，而且可以在机体内广泛代谢，因此我们很难通过动物模型的结果推断人体所需的药物剂量，开发半衰期更为持久的白藜芦醇类似物或可解决该问题。
Ⅱ线粒体氧化应激
一、病理生理
处于衰竭状态的心肌细胞的活性氧（ROS）生成显著增加，这点在动物模型及人群研究中均得到了证实。ROS可能主要来自线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ、Ⅲ解偶联。
在心衰过程中，线粒体ETC复合物活性被抑制，研究显示中断线粒体的生物产能功能会导致ROS增加及DNA氧化损伤，另外研究者已经初步找到了线粒体功能障碍与ROS的病理生理间可能存在的联系。
ROS在心衰过程中的确切作用争议较大、尚待研究，其中一个可能的机制为细胞结构及线粒体结构的机械损伤，造成心功能不全。除了破坏细胞成分外，ROS还影响其他信号级联，例如已知的“肥厚”通路蛋白激酶C、MAPK、JNK及Ras。
二、治疗策略
既然ROS可以通过多个方面诱导心肌肥大，那么我们应将其视为一个重要的心衰治疗靶点。
1. MitoQ
（1）抗ROS界的新星
线粒体靶向抗氧剂的代表性药物非MitoQ莫属，该药是一种链接于三苯基膦（TPP）的醌醇类ROS清除剂。TPP是一种亲脂类化合物，可以容易的通过生物膜机构并在线粒体基质中累积影响膜电位。Mito清除ROS的机制为氧化醌醇结构，而Mito 的被氧化醌醇可以在线粒体复合物Ⅱ的作用下迅速被还原。
长期服用MitoQ不会影响血糖、胰岛素、游离脂肪酸及胆固醇水平，而且还有一定的降甘油三酯作用。与正常小鼠相比，MitoQ小鼠的心脏与肝脏的基因表达谱无任何变化。因此，MitoQ是一种安全、可口服的且不影响机体任何正常基线水平的小分子药物。
（2）理想的靶向定位
动物实验证明了MitoQ可以显著减少心脏缺血再灌注损伤，这种作用被进一步证明是MitoQ通过清除线粒体内ROS水平而获得的，因为单纯给予可以穿膜但无ROS清除作用的甲基化TPP或单纯给予不能穿膜但可以清除ROS的短链醌醇均不能减少缺血再灌注损伤。
另外，研究者也在其他实验模型上证明了MitoQ的保护作用，包括阿霉素致心脏损伤、脂多糖致肝损伤=、1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氢吡啶的脑黑质毒性作用。
（3）防患以为然
尽管包括MitoQ在内的TPP链接型抗氧剂显示出巨大的治疗潜力，付诸实践依然存在一些困难。摄取此类药物需要一定的线粒体膜电位，但是心衰会严重影响电位水平，而且如果过多的在线粒体基质内积聚阳性TPP很可能导致线粒体去极化，那么一些副作用或许会因此出现。
2. Szeto-Schiller肽
（1）人造新药物
与TPP链接型抗氧剂不同，短链（小于10个氨基酸）Szeto-Schiller（SS）肽能够选择性的进入线粒体基质中而不受线粒体膜电位的影响。SS肽可以被线粒体快速摄取，其线粒体摄取量是胞质其他部位的3000至5000倍。
迄今为止，研究者已经合成了多个SS肽亚型，其中凭借抗氧化作用，含酪氨酸的SS-02及SS-31显示出理想的治疗应用前景。
（2）新型心衰肽类药物
研究显示在给予线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ抑制剂的细胞中，加入SS-02及SS-31可以减少细胞内线粒体的ROS生成。研究者发现于心梗前或再灌注前给予SS-31治疗给有效降低梗死面积及脂质过氧化指标，同时增加心脏ATP数量。
由于溶解度、稳定性、清除过快或无法穿膜等问题，肽类制剂常的药物前景多不被看好，但是研究已经显示出SS肽优秀的药物动力学特性。在净电荷3+的条件下，SS肽是水溶性的，且在37℃条件下其水溶液稳定时间长达6个月。
SS肽可以通过静脉、腹膜下或皮下多种方式给药，且可迅速被机体运送至心、肾、肺、脑等高灌注器官中。而且SS肽的酶降解作用很低，全血培养2小时候性质依然稳定。低治疗剂量的SS肽毒性作用十分微弱，而小鼠饲养5个月未发现SS肽有任何副作用。
因此，SS肽是心衰治疗领域很有前景的药物候选制剂，但是尚需进一步人群研究证明其作用。
3.锰超氧化物歧化酶/过氧化氢酶类似物
超氧物歧化酶（SOD）是一种具有将超氧游离基转换为过氧化氢与O2的含金属抗氧化剂。锰超氧化物歧化酶是一种线粒体特异性SOD，分布与线粒体基质，其超表达具有一定抗心衰作用。人们已经合成了一些锰SOD无机类似物，并发现这些合成物在氧化应激条件下表现出保护作用。
其手性衍生物具有锰SOD和过氧化氢酶相同的抗氧化作用，且似乎可以在心脏发挥作用，例如EUK-8与EUK-134已被研究者证实有良好的ROS清除作用。
研究者正在开展有关锰SOD/过氧化氢酶类似物的研究并开发期潜在作用，而这为临床提供了一个令人兴奋的新治疗方向。
Ⅲ线粒体铁稳态
一、病理生理
事实上，大量研究显示心衰患者体内总铁含量处于一个负平衡状态，有相当一部分心衰患者罹患缺铁性贫血，而且临床研究证实，无论心衰患者是否存在贫血，给予心衰患者铁剂治疗可以有效改善症状。
但是，随着深入研究铁在心衰中的作用，研究者发现线粒体铁积聚可导致或加剧心肌病变。这其中最有名的当属弗里德希氏共济失调（FRDA）引发的心肌病，FRDA患者存在进展性心肌病变，其特点是广泛性线粒体功能不全及氧化损伤，但是FRDA病变个体与正常个体的心脏总铁量无差异。
对于此类患者，可进入线粒体的铁鳌合剂去铁酮伴抗氧化剂治疗方案可以逆转疾病表型，这证实了线粒体铁含量在心功能不全中的作用。近期的诸多研究也证实了线粒体铁积聚可加速心衰进展。
二、治疗策略
这样以来，我们的心衰治疗中有关铁的方案就不应局限于补充全身性铁贮备，而更应着眼于细胞内铁贮备的再分配，即将线粒体过度积累的铁转运至其他缺铁的细胞或组织。这点已经得到了研究证实。
治疗方面要求药物必须能够将线粒体的游离铁转移至细胞其他部分，且不能过度螯合全身铁离子而加剧缺铁。
（1）去铁酮
去铁酮（DFP）具有细胞内铁再分配作用，DFP是一种口服的作用于含铁细胞的可逆性铁螯合剂，研究显示DFP进入细胞后可减少线粒体游离铁，并以铁螯合剂的形式出胞，将螯合铁转运至血中脱铁运铁蛋白，这样既降低了线粒体铁含量，又增加了全身可用铁含量。
FRDA患者服用6个月DFP后，其神经症状得到显著改善，并减少小脑齿状核的铁含量，同时DFP未显示出任何血液方面的副作用。
（2）PIH类似物
疏水性铁螯合剂吡哆醛异烟腙（PIH）类似物可选择性转运兔网织红细胞线粒体的铁（，或可作为FRDA及其他与线粒体铁负荷相关的疾病的治疗药物，其代表药物为2-吡啶甲醛异烟酰腙（PCIH），但是PCIH的全是作用尚需进一步研究。
