他汀类药物通过抑制3-羟基-3甲基戊二酸辅酶A还原酶（HMGCR）降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度，从而相应降低心血管疾病风险。他汀已经成为最为广泛应用的药物，然而近来Sattar等发表的一篇meta分析及FDA对他汀安全性重新评估发现，他汀能增加新发2型糖尿病的风险
。但他汀类药物升血糖作用的具体机制还不甚明确，是否也可以用降低LDL胆固醇的机制解释？或者是一种他汀的其他药物作用？近期Swerdlow教授领衔的多国研究团队深入探讨了他汀类药物升血糖的作用机制，具体评估其是否与HMGCR受到抑制有关，即观察HMGCR抑制与2型糖尿病及体重的关系，文章近日在线发表在The Lancet杂志。
该项研究整合了人群遗传学研究和临床试验的结果，数据来源于43项遗传学研究，共计223463名个体。研究者采用孟德尔随机化原理，使用HMGCR编码基因的常见突变（单核苷酸多态性位点rs17238484和rs12916）作为他汀类药物发挥药物靶标作用的自由无偏差的替代。
研究人员进一步分析这些突变体与血脂、血糖、胰岛素浓度、体重、腰围以及2型糖尿病发病率之间的关联性，这有助于提示抑制HMGCR涉及的内在机制。为了进一步验证基因与药物疗效之间的一致性，研究还收集了探讨他汀类治疗对2型糖尿病发病风险的临床试验并进行meta分析，在观察结果中增加了体重相关性的评价。
研究结果显示rs17238484-G等位基因个体平均LDL胆固醇水平下降，但体重、腰围、胰岛素浓度和血糖浓度升高，即2型糖尿病发病风险增加。Rs12916-T等位基因个体有类似的结果。此外，在129170名参与临床试验的个体中，他汀类药物治疗1年随访时LDL胆固醇平均下降0.92mmol/L，而体重平均增加0.24kg；到平均随访4.2年后，他汀治疗组新发2型糖尿病风险比较对照组增加，并且体重增加在强化剂量组较中等剂量组更为明显。
研究结果提示他汀类药物增加2型糖尿病的发病风险至少部分可以用HMGCR受到抑制解释。2型糖尿病是心血管疾病的一大等危症，他汀类药物增加2型糖尿病发病率，可能会影响其在心血管获益方面作用。
此项结果的重要意义在于进一步提供了机制方面的证据，但并不会改变现行指南中推荐使用他汀预防心血管疾病的意见，因为即便是糖尿病患者仍然能从使用他汀降低心血管并发症发生风险中获益。
此外，该研究还提示他汀治疗能增加体重，建议在使用他汀预防心血管事件的同时，有必要强调体重最优化管理、健康饮食和保证充足的体能锻炼，这些措施也能在一定程度上降低2型糖尿病的发病风险。
