近期Nature Review. Cardiology发表综述，详细分析了冠状动脉微血管功能障碍机制和功能评估。200年前认为心外膜冠脉冠脉阻塞病变是心绞痛的发病机制，100年前认为血栓急性阻塞心外膜冠脉是急性心肌梗死的发病机制，近20年冠脉微循环功能障碍对于心肌缺血的影响越来越受到各方重视。
直径小于300um的冠脉微血管，不能通过影像学检查评估。现今一系列侵入性和非侵入性的检查通过一系列的参数来评价冠脉微血管的功能，各有优劣。这些方法包括多普勒衍生冠脉血流速度测量、心肌血流量和血流储备的评估和计算、通过冠状动脉导管测量微循环阻力指数等。这些方法的出现标志着临床医生对冠状动脉微血管功能障碍造成心肌缺血的机制了解越来清楚。
一、冠状动脉血管解剖基础
冠状动脉按照功能分类可以分成三部分（图1）。
图1
直径500um-5mm的传导性动脉主要是容积性功能，血管阻力很小。心脏收缩期时，心外膜冠脉扩张，血管弹性可以增加25%的血液容量。这些弹性势能在心脏舒张期时将冠脉内的血液注入心肌间开放的血管腔内。直径在100–500μm的称前微动脉。前微动脉随着流量和压力变化舒缩的能力最强，主要功能是控制到达微动脉的血流和血压。微动脉特征性功能为代谢产物依赖的血管舒张，以保证血流量与心肌的耗氧量相匹配，微动脉前后血压差值最大。
1950年以后逐渐研究清楚微动脉对于心肌灌注的重要性，有研究证据表明疑诊为冠心病的患者中，51%的男性和54%的女性存在冠脉微循环障碍，和多种不良结局都有关联。
二、冠状动脉微血管功能障碍有多种发病机理：
（1）没有心肌病和冠状动脉微循环阻塞：①微血管重构②内皮功能障碍③平滑肌功能障碍。
（2）有心肌病，没有冠脉微循环阻塞：①微血管重构②平滑肌功能障碍③外部压迫④舒张期的灌注事件减少（肌间压力上升或者组织水肿加重）⑤血管壁渗透⑥血管稀疏⑦血管周围纤维化。
（3）冠脉微循环阻塞：①内皮功能障碍②平滑肌功能障碍③管腔阻塞（微栓塞）。
（4）医源性：①管腔阻塞（斑块或者机化纤维造成栓塞）②植物神经功能紊乱。
尽管很多病的机制并不单一，但是其中一种机制起主导作用，微循环发生适应性的变化，而这些病理生理变化导致心肌耗氧和结构的变化。
肥厚型心肌病和高血压的冠脉微循环障碍主要是体现在血管结构异常。在这两种情况下，可以观察到壁间冠状动脉重塑不良的形态特征性改变，主要表现为管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和胶原沉积）和不同程度的内膜增厚（图2）。但是肥厚性心肌病较高血压的病变更严重。两者都是弥漫性的细小动脉重构，这些细小血管弥漫至全部左室。当然冠脉结构异常也表现在其他临床情况，上已总结。
图2：肌间动脉分为3层：最内层是内膜单层上皮和内膜组织，内膜组织由纤细的结蹄组织围绕内弹力膜组成；中层是由平滑肌纤维环绕而成，通过中层的平滑肌收缩和舒张来控制血管的管径和阻力，最外层是外膜，也是结蹄组织组成。
肥厚性心肌病和高血压患者，肌间动脉的重构表现为中层增厚，增厚的原因是平滑肌肥厚和胶原蛋白的沉积。解剖上的改变会影响冠脉的功能，影响冠脉血流储备。冠脉微循环障碍的机制主要是微血管的损伤性扩张或者损伤性收缩或者两者结合所致（图3）。
图3注解：冠脉微循环障碍内皮依赖和非依赖机制因素图解。受损伤的血管扩张可能由于糖尿病、肥胖、吸烟和其他危害血管内皮的内皮依赖性机制有关，也可能和血管内皮的NO抵抗使循环中GMP下降的非内皮依赖性机制有关。
来自少数有关人类心肌缺血的研究发现，冠脉内注射高剂量的神经肽Y或乙酰胆碱可造成微血管收缩。现在有客观证据表明，这些药物足以引发冠脉正常患者胸痛症状，但是不引起心外膜冠脉变化。
许多因素可以影响微循环的功能：如心率增加、舒张时间缩短、低血压和左心室心肌收缩力的变化，这些因素在评估微血管功能时都要加以考虑。心动周期中，收缩和舒张过程中心肌内和心室内的压力的生理变化导致冠状动脉血流量的变化（图4）。
图4注解：收缩期和舒张期肌间血管内外压力示意图。正常的冠状动脉灌注压等于主动脉压和左室舒张压或中心静脉压的差值。
考虑到血流灌注主要发生在舒张期，这一时期的变化对心肌灌注的影响巨大。此外，收缩期的变化也会产生一定的影响，比如原发性或者继发性心室肥厚的患者对心肌灌注影响很大。
三、冠脉微循环的评估
目前没有技术手段可以直接测量人体内的微循环压力。冠脉微循环可以通过间接地非侵入性方法评估，这些参数在正常情况下和冠脉微循环相关性很强。下面我们介绍一下相关的手段。
1）冠脉血流储备（CFR）
冠脉血流速度（CSFV，cm/s）和冠脉血流量（CBF,ml/ml）都是用于测量外膜冠脉的指标，和MBF一起推演出冠脉血流储备（CFR），冠脉血流担负着为心肌供氧的任务。当氧需增加或在神经体液因素的调节和药物作用下，冠状动脉会发生扩张，冠脉血流从静息状态增加到充血状态。这种冠脉血流增加的能力被称作冠状动脉血流储备（Coronary Flow Reserve，CFR）。
正常情况下，冠脉血流可以增加3倍以上。在压力和氧需发生改变的情况下冠脉可以通过自我调节使基础血流保持稳定状态。在一定的生理性压力范围内，灌注压可以变化，但冠脉血流保持不变。当心外膜冠脉存在着限制血流的病变时，远端的微血管扩张以维持静息状态下的基础血流。
当管腔狭窄到一定程度后，可以使冠脉储备和自我调节丧失，因而导致了静息状态下冠脉血流的降低。此外，左室肥厚、心肌缺血和糖尿病等可以影响到微循环阻力，即便冠脉心外膜血管没有狭窄，也使冠脉储备降低。因此，CFR受心外膜冠脉狭窄程度和微循环功能的双重影响。
尽管CFR对临床指导意义很强，比如CFR<2.0可以判定患者冠脉微循环障碍，但是我们仍然要考虑性别、年龄的影响。此外，静息时刻的MBF和心功能线性相关，CFR受心肌代谢、舒张时间和血压的影响。因此，比较不同的患者时，相对静息MBF需要考虑心脏额外做功，尤其是收缩压和心率，相对CFR是具有狭窄的冠脉的最大血流和正常冠脉的最大血流之比，其正常值为0.8至1.0。
rCFR不受血压和心率的影响。但是rCFR也具有一定的局限性，rCFR测定的前提是各部分心肌的微循环功能必须是一致的。
2）压力评估
CFR的理想计算是在冠脉管径舒张最大化实现的，不考虑血管收缩的影响。通过非内皮依赖的手段，比如血管扩张剂（例如腺苷、双嘧达莫、瑞加德松）可以使血管扩张到接近最大管径和充血状态，这些手段已经在临床应用，而且已经有相应的临床结果报道。尽管大部分血管扩张剂一般通过静脉给药，但是目前已经实现腺苷冠脉内给药，这样测量CFR更为科学。
采用多普勒导丝测定CFR，多普勒导丝头端具有能发射和接受超声波的晶体。多普勒信号发射频率和到达移动的红细胞的反射频率之间存在差异，即多普勒频移。通过频移可以计算血流速度。理想的多普勒频谱信号在每个心动周期中呈现致密的、易重复的、规则的包络线。连续记录基线平均峰值流速（APV）并存贮。通过冠脉内注射药物后诱发充血反应，获得最大充血状态下APV。其与基线APV之比即为CFR。这种无创性检查可重复性好，安全可信，现已经广泛应用于临床。
静脉滴注交感神经激动剂多巴酚丁胺增加心脏做功，常常用来诊断冠心病患者的心肌缺血。但是多巴酚丁胺的作用不如血管扩张剂强烈，因此多巴酚丁胺并不是测量CFR的理想药物。增加运动量同样能够增加心脏做功，和多巴酚丁胺一样的局限性，而且身体的运动会影响PET和MRI的成像。血管扩张剂（例如腺苷、双嘧达莫、瑞加德松）的使用相较于运动可以标准化，而且简单的多。
一些研究证据表明，最大血管扩张时的测得的MBF比一般情况下测得的CFR提供更多的信息。例如原发性心肌病的患者，测得的MBF比一般情况下测得的CFR更有价值。冷压力试验，也可以结合PET，评估作用于内皮的依赖性冠状血管扩张药的性能。患者双臂浸入冷水中90-120s，冷水刺激使血压升高、心率增快，减少微循环的血流。冷压力试验可以鉴别使用血管扩张药物时，血管内皮功能正常与否。
四、目前常见的非侵入性微循环评价方法
1）经胸多普勒超声心动图：经胸冠脉血流显像技术作为一种新技术，具有无创、简便、安全和可重复评价CFVR等特点。该方法不受心脏负荷和形状的影响，利用腺苷达到最大充血扩张状态，为检测CFVR并评价冠脉微循环损害提供有效工具。目前有研究表明经胸冠脉血流显像是准确有效测量HCM冠脉血流的方法，可以很好的评价冠脉血流储备。导致HCM患者CFR减低的原因是冠状动脉小血管结构的改变使其扩张能力减低。
2）心肌对比超声心动图：心肌造影超声心动图是一项较新技术。血管内注射的微小气泡，如其直径小得足够通过冠状动脉微循环时，则如同红细胞流动，滞留在血管内空间，使心肌产生无回声区，根据心肌无回声区的存在与否及其范围来评价心脏冠状动脉微循环状况。
3）PET：PET评价MBF具有无创、简便、安全和真实可靠等特点。左心室腔心肌放射性示踪剂吸收时间曲线如图5所示。
图5注解：a注射放射性示踪剂之后左室腔、右室腔、心肌组织吸收时间曲线；b心脏的短轴放射显影；c心脏MRI动态血池显像。
这些时间曲线拟合方程提供了MBF的准确性。目前最新的PET已经可以提供3D的资料，PET最大的优点是同时提供结构和功能的变化。我们基于此可以判断患者病变的主要原因是基于结构还是功能受损。目前相关的研究比较有代表性的是，高血压患者接受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂后的疗效的评估，见图6。
图6注解：a图显示血管组织学变化，上图是服用安慰剂后的组织学变化，下图是服用药物的阻滞染色结果；b图显示安慰剂组和药物组冠状动脉的内侧区域灌注面积的比较；c图显示安慰剂组和药物组最大冠脉血流的对比。
六、常见心内科疾病冠脉微循环的研究进展
1）二型糖尿病：近期几项关于2型糖尿病的研究中，葡萄糖耐受不良的严重程度、血管损伤、胰岛素抵抗均为CMD的进展与恶化的独立危险因素。研究表明冠状动脉微循环功能障碍与心脏或全因死亡率相关，无论是否是糖尿病患者,这为风险分层提供了新的因素。糖尿病患者如果CFR正常，则心脏死亡率很低；如果CFR不正常，则心脏死亡率很高。这种结果可能和灌注障碍有关。
2）脂质代谢异常：研究表明冠脉正常且无症状的高胆固血症患者CFR降低。但是CFR降低并不和胆固醇水平相关，而是和LDL水平相关。
3）吸烟：吸烟释放自由基和助氧化剂，导致炎症和氧化损伤内皮，可导致CFR降低,可通过PET验证。
4）主动脉狭窄：收缩期左心室阻力增加，使得左心室收缩力增强以提高跨瓣压力阶差，维持静息时正常的心排血量，如此逐渐引起左心室肥厚，导致左心室舒张期顺应性下降，舒张末期压力升高，心排血量减少，进而冠脉的血流量也减少，微循环灌注不足。
