长久以来，难治性高血压患者的治疗手段较局限，预后较差 ，其发病情况约在 3%-30% 之间。随着新型治疗手段如肾交感神经射频消融的出现，难治性高血压再次受到人们的关注。但是研究结果表明，肾交感神经射频消融术基本无效，仅能降低某些特定难治性高血压患者的血压。
近期 EHJ 杂志刊登了 Stefano F. Rimoldi 博士等的综述，文章通过以下几个方面来帮助心脏科医生理解难治性高血压：1）通过 24 小时动态血压和大动脉僵硬度和辨别真正的难治性高血压患者；2）难治性高血压患者中继发性高血压发生率高，如何通过适当的手段排除继发疾病；3）明确哪些患者能够在以器械为基础的介入治疗中获益；4）了解目前的血管重构情况；5）讨论以器械为基础的介入治疗应用；6）总结难治性高血压的药物治疗。
难治性高血压的定义
根据欧洲高血压协会/欧洲心脏病协会的指南，我们可以定义为：在改善生活方式以及 合理 应用包括利尿剂在内的至少 3 种抗高血压药治疗的措施，仍不能将收缩压和舒张压控制在收缩压低于 140 mmHg 和/或舒张压低于 90 mmHg 水平时，称为难治性高血压。
难治性高血压患者的检查手段
1. 24 小时动态血压管理
1）排除白大衣高血压
难治性高血压里面有较高比例的白大衣高血压，应该行 24 小时动态血压监测来排除（见图 1）。白大衣高血压有显著的临床症状，但是没有靶器官损害，使用抗高血压药物会导致低血压症状（眩晕、疲乏、和头痛）。
图 1： 难治性高血压的检查策略流程图
2）继发性高血压
继发性高血压也占有很高的比例，24 小时动态血压监测可以评价夜间血压。夜间血压无变化（一般会比白天血压低 10% 左右，又称「勺型血压」。），或者夜间血压升高（呈「反勺型血压」。）均提示继发性高血压。
2. 排除继发性原因导致的难治性高血压
1）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是继发性高血压的最常见原因之一。患者无「勺型血压」或者出现「反勺型血压」，结合睡觉打鼾、白天嗜睡、晨起头痛，可迅速建立起阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的诊断。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的筛查可通过日间嗜睡和夜间睡眠监测来进行。如果监测结果显示睡眠呼吸暂停 低通气次数超过 5 次，患者应该进行专业的评估和诊断。
2） 肾实质和肾血管疾病
筛查肾实质疾病，应该行尿液常规检查（尿蛋白、电解质、和白细胞）和肌酐浓度的测定。如果出现异常，再行泌尿系统超声检查。
肾动脉狭窄的发病率约为 1%-8%，但是难治性高血压患者中肾动脉狭窄的比例较高，约为 15%-40%。血压突然严重恶化或者服用 ACEI/ARB 后肾功能下降、出现肺水肿，应该行超声多普勒、CT、MRI 检查肾血管。
3）原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症指的是醛固酮分泌过多，且不能被盐负荷抑制。临床表现包括高血压和低血钾。筛查第一步应该是测定血浆醛固酮/肾素的值。若醛固酮/肾素上升，应该行更专业的诊疗。
4）其他原因
包括嗜铬细胞瘤、库欣综合征、肢端肥大症、主动脉缩窄、真性红细胞增多症、Liddle 综合征、Gordon 综合征、多发性内分泌肿瘤等。
3. 评价血管重构
我们需要评价动脉僵硬度，因为真正的难治性高血压会存在血管重构。目前，测量动脉僵硬度的非侵入性手段是测定颈- 股脉搏波速度，代表动脉节段的体表距离/脉搏波传导时间。脉压也是评价动脉僵硬度的的可靠指标。动脉节段的体表距离/脉搏波传导时间 > 10 m/s，24 小时脉压 ≥ 63 mmHg，或者中心静脉压 ≥ 55 mmHg 表明血管重构。如果没有证据表明血管重构，则要排除依从性太差、生活方式、干扰抗高血压药物疗效等引起的血压上升。
1）依从性太差
依从性太差是「难治」的最主要原因，多达 50% 的病人没有处方药物依从性。当患者依从性好的时候，至少 1/3 的难治性高血压可以得到有效控制。评价依从性的方法包括监测尿液或者血液药物浓度、使用电子药盒记录药物使用情况等。
2）排除生活方式引起的难治性高血压
I） 肥胖
肥胖和难治性高血压、严重高血压关系密切。原因可能是心排出量增加、交感神经兴奋增高、随眠呼吸暂停综合征。这类患者体重下降之后一般会有血压的下降。
II）钠摄入和水潴留
难治性高血压患者一般是盐敏感、盐摄入增加、肾功能损害。盐摄入增加（> 6 克/天）与血压升高和心血管危险性增加有关。控制盐分的摄入对降低盐敏感患者的血压最有帮助，这可能和 RAAS 系统相关。
水的摄入增加会导致血容量的增加，而血容量的增加在不同年龄段都会导致血压升高，见图 2。
图 2：血容量的增加在不同年龄段都会导致血压升高
III）酒精的摄入
酒精摄入增加会导致血压升高，但是和难治性高血压的关系还不明确。血管重构和血容量增加最终导致血压上升，见图 3。
图 3：不同危险因素最终导致难治性高血压
IV）一些药物能够和抗高血压药物相互作用或者起升血压作用
NSAIDs 类的药物能够加重水钠潴留。某些患者（高龄、盐敏感和血管病史）会导致治疗抵抗，或者肾衰竭。NSAIDs 会和某些抗高血压药物（ACEI / ARBs / β 受体阻滞剂）相互作用。
明确能够在以器械为基础的介入治疗中获益的人群
联合使用最大剂量的 A（ACEI 或者 ARB）、C（CCB）、D（噻嗪类）药物和第四线的抗高血压药物（醛固酮受体拮抗剂）后仍不能控制血压的话，为介入治疗指征。
已经证明肾交感神经阻滞术在大部分难治性高血压患者的降压治疗中失败。我们主要通过交感神经活性、单纯收缩型高血压、动脉重构来预测介入治疗的成败，见图 4。
图 4：辨别适合行介入治疗的难治性高血压病人
难治性高血压的药物治疗和介入治疗
1. 难治性高血压的介入治疗
介入治疗的的目标是抑制交感神经活性，来达到控制血压的目的。两者的区别也值得注意，颈动脉压力感受器刺激术式电极安放在颈动脉窦上，血压升高时该装置产生电信号对血压调节中枢进行干预。肾交感神经射频消融术是切断双肾交感神经支配从而降低血压。
I）颈动脉压力感受器刺激术
刺激颈动脉压力感受器，产生信号以调节中枢神经系统血压调节中枢，显著降低动物和人的血压。研究提示，颈动脉压力感受器刺激术能够通过抑制全身和肾脏特异交感神经活性治疗肥胖引起的高血压。相比之下，颈动脉压力感受器刺激术对 AngII 和醛固酮升高的高血压疗效不佳。
该方法的缺点是需要植入设备，且缺乏相关研究数据。因此只推荐对严格药物治疗无效的患者实施。
II）肾交感神经射频消融
排该疗法适用于排除了假性难治性高血压、继发性高血压、去除致血压增高因素，且肾动脉解剖适合进行去神经治疗的患者，通过切断双肾交感神经支配从而降低血压。研究结果表明肾交感神经射频消融术和假手术组在控制血压方面无差异，因而被紧急叫停。
2. 难治性高血压的药物治疗
第一步：A+C+D
RAAS 系统的激活在高血压过程中起到了很重要的作用，根据很多指南的内容 ，我们建议第一步采用可以耐受的 A（ACEI 或者 ARB）+ C（CCB）+ D（thiazide 噻嗪类) 药物最大剂量。A（ACEI 或者 ARB）抑制了 RAAS 系统，而 C（CCB）+ D（thiazide 噻嗪类) 抑制了交感神经。
建议中重度肾功能损害的患者（GFR ≤ 45 mL/min/1.73 m2）使用袢利尿剂代替噻嗪类利尿剂。尽管 C 策略一般建议使用二氢吡啶类 CCB（乐卡地平、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平），某些情况下（例如患者心率过快）也可以使用非二氢吡啶类。
第二步：评估哪种因素的作用占主导地位
如果患者采用 A + C + D 策略仍然高血压（例如，办公室血压 >140/90 mmHg 和/或 24 小时动态血压 > 130/80 mmHg），建议进行临床评估，确认水钠潴留（外周水肿、尿钠增加、左室充盈压高）、交感激活（心率快）和动脉僵硬度高（24 小时平均动态血压高、脉压和颈-股动脉脉搏速度快）三者谁起主要作用。
第三步：加用第四种抗高血压药物
如果血容量增加为主要原因，建议加用安体舒通（25–50 毫克/天）或者（依普利酮（50–100 毫克/天）。如果交感激活（心率快）和动脉僵硬度高（24 小时平均动态血压高、脉压和颈-股动脉脉搏速度快）起主要作用，建议加用 α 受体阻滞剂（多沙唑嗪）。
第四步：加用第五种或者第六种抗高血压药物
如果血容量增加，我们考虑加用长效袢利尿剂。如果持续的交感神经激活，建议联用 β 受体阻滞剂和血管扩张剂，或者 α/β 阻滞剂（卡维地洛等）。如果动脉僵硬度增加，醛固酮受体拮抗剂能够控制血压和延缓血管重构。
标准的药物治疗已经很成熟，我们用图 5 做了总结。
图 5：难治性高血压的标准药物治疗建议
评估难治性高血压的靶器官损害和合并症
1. 超声心动图对心脏的评估
心脏超声可以显示难治性高血压患者心脏都具有的特征：例如，左室肥大（男 性 ≥ 115 g/m2、女性 ≥ 95 g/m2 ）， 左房（≥ 34 mL/m2）和主动脉扩大。对于有症状的患者，应进行左室舒张（室间隔组织早期收缩速度< 8.0 cm/s）或者收缩（左室射血分数>55%）功能的评估。
2. 肾功能和尿蛋白
高血压诱导的肾功能的损害应该评估肾功能和协定尿蛋白的排泄。eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 、尿微量白蛋白/肌酐男性 > 3.9 mg/g、女性 > 3.9 mg/g 表示肾功能损害。如果怀疑盐负荷过重，应该检查 24 小时尿钠的分泌。
3. 动脉粥样硬化
难治性高血压的特征是全身的动脉粥样硬化，体格检查应该包括眼底、颈动脉 、腹部、股动脉血管杂音检查。一旦难治性高血压患者出现显著的动脉粥样硬化症状（例如，心绞痛、跛行等）和相应的体征，应该立即行造影检查。
难治性高血压患者的预后
根据欧洲高血压指南，我们建议行每年最少行一次 24 小时平均动态血压检查和评估靶器官终末损害（例如，有关动脉粥样硬化的体格检查、眼底检查、肾小球滤过率、尿蛋白、心脏超声）。
