2015 年 10 月 29 日，由勃林格公司主办的「全呈非凡，心动中国——心动学院海外教授中国巡讲」活动在北京成功举办。来自英国伯明翰大学医学院心血管科学中心的全球知名电生理专家 Gregory YH Lip 教授来到中国，分享了房颤卒中抗凝领域的新进展，并讨论了最新抗凝药物临床应用价值等相关话题。
房颤管理的核心策略：抗凝治疗，预防卒中
房颤患者的卒中风险显著升高。因此，抗凝治疗以预防卒中成为房颤管理的基石。多项研究表明，房颤患者使用抗凝药物可显著降低缺血性卒中的发生率。2007 年发表于《Ann Intern Med》的一项荟萃分析显示 [1]，与安慰剂或对照组相比，华法林组房颤患者的卒中发生率显著降低 19%。
亚洲及中国房颤患者抗栓治疗现状：不容乐观
通过抗凝治疗降低房颤患者的卒中风险已经成为共识。然而，包括中国在内的亚洲地区房颤患者的抗凝治疗不充分，远远落后于欧美国家。一项研究 [2] 分析了欧洲、北美、中国以及国际研究中房颤患者口服抗凝药物（OAC）使用和卒中发生率随时间变化情况；结果显示，中国房颤患者 OAC 使用率明显低于北美和欧洲房颤患者，而中国房颤患者的卒中发生率比西方国家要高得多。GLORIA-AF 研究 Phase I[3] 和 Phase II 队列分析也显示，亚洲房颤患者接受抗凝治疗的比例远远低于欧美和中东，未接受抗栓治疗患者的比例很高；值得注意的是，亚洲房颤患者接受阿司匹林治疗的比例远高于欧美和中东。
阿司匹林之于房颤，还有用武之地吗？
在亚洲房颤患者中有很大一部分采用了阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。然而多项随机对照研究、队列研究及注册研究显示，在房颤患者卒中预防方面，阿司匹林的作用有限——不仅预防栓塞作用不如华法林，其大出血风险并不比华法林低。2015 年发表于《J Am Coll Cardiol》的两项研究显示 [4] [5]，对于 CHA2DS2-VASc 评分为 0-1 分的房颤患者，仍然需要抗凝治疗而不是阿司匹林。基于这些研究，2012 年欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南指出，真正低危的非瓣膜性房颤患者可以不接受任何抗栓治疗。因此，在当前的指南下应尽可能地减少使用阿司匹林。
新型口服抗凝药：一个更好的选择
1. 新型口服抗凝药和维生素 K 拮抗剂的较量
华法林是经典的抗凝药物，然而其使用率却不尽如人意。多项研究显示，与维生素 K 拮抗剂（VKA）华法林相比，新型口服抗凝药（NOAC）疗效优于或不劣于华法林，而安全性要优于华法林。2015 年发表于《Stroke》的一项荟萃分析纳入了 RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF 四项研究，其结果显示：亚洲人群中 NOAC 组患者卒中或系统性栓塞发生率及全因死亡率显著低于 VKA 组；亚洲人群中 NOAC 组患者大出血、颅内出血及出血性卒中发生率均低于 VKA 组。同时，新型口服抗凝药治疗窗宽，通常无需调整剂量，无需常规监测凝血，药物和（或）食物相互作用很少。因此，新型口服抗凝药优势是很明显的，为房颤患者的抗凝治疗提供了新的选择。
2. 达比加群：从临床试验到真实世界的丰富证据
达比加群是目前唯一在缺血性卒中方面疗效优于华法林的新型口服抗凝药，而且在亚洲人群中的疗效和安全性更好。这一结论来源于 RE-LY 等临床试验和真实世界研究数据。
RE-LY®研究亚洲人群亚组分析结果显示：与非亚洲患者相比，亚洲房颤患者使用达比加群酯 (150 mg BID) 疗效更优：比控制良好的华法林更多降低卒中和全身性栓塞风险高达 55%；达比加群酯 (150 mg BID) 安全性更佳：比控制良好的华法林治疗颅内出血风险减少 60%，大出血风险减少 43%，且达比加群酯两种剂型和华法林相比均不增加心梗风险，不增加胃肠道大出血风险。2014 年发表于《Thromb Haemostat》的 RE-LY 研究事后分析显示，按照欧洲说明书推荐选择合适剂量的达比加群使用患者，与华法林相比可显著降低卒中/全身性栓塞、大出血和死亡风险。
达比加群真实世界数据与上述临床试验结果相似。FDA Medicare 研究中 [6]，缺血性卒中、脑出血、大出血、胃肠道大出血和死亡等事件的发生率差异很小。这项 FDA 的分析评估了老年医保非瓣膜病房颤患者使用达比加群或华法林治疗发生心血管事件、出血和死亡的情况。在 134414 例年龄 ≥ 75 岁、新近诊断为房颤的患者中，超过 134000 例患者为首次治疗，有 67207 例服用了达比加群，随访 37500 人·年。分析显示，达比加群组患者缺血性卒中、颅内出血和死亡发生率均低于华法林组。
一项全国前瞻性队列研究分析了真实世界中患者使用达比加群和华法林治疗的疗效和安全性。结果显示，与华法林组相比，达比加群组患者死亡、颅内出血、肺栓塞和心梗发生率更低；在这项倾向匹配分析中，未发现达比加群组出血和心梗事件高于华法林组。对接受达比加群治疗至少 1 年的患者进行亚组分析，结果相似。
使用华法林需将 INR 控制在 2.0-3.0，以平衡卒中和出血风险。研究显示，INR 在治疗范围内（2.0-3.0）的时间（TTR）越高，患者卒中发生率越低。一项队列研究纳入了 8754 名中国房颤患者，比较了接受阿司匹林、达比加群和华法林治疗患者的缺血性卒中和脑出血发生率差异；按照 TTR 四分位将患者分成四组：Q1 TTR<17.9，Q2 TTR 17.9-38.8%，Q3 TTR 38.8-56.2%，Q4 TTR >56.2%。结果显示，TTR 越高，接受华法林治疗患者的脑出血和缺血性卒中发生率越低，但均高于达比加群组；无缺血性卒中生存率 Kaplan-Meier 曲线显示，达比加群组患者生存率高于四个华法林组及阿司匹林组。
3. 新型口服抗凝药，应该如何选？
综合考虑疗效和安全性，在选择口服抗凝药物时，NOAC 优于 VKA。在不同的 NOAC 药物中，我们应该如何选择呢？如何利用这些临床试验数据指导临床实践呢？
鉴于没有不同 NOAC 的「头对头」研究，我们不能直接比较不同药物的疗效和安全性。Lip 教授指出，应该根据目标患者的临床特征和不同药物的特性，依据指南和药物说明书进行合理的选择。对于高出血风险的患者（HAS-BLED ≥ 3），需考虑选择能够降低颅外出血发生率的药物，例如阿哌沙班、达比加群 110 mg 或依度沙班；对于尽管接受了良好的 VKA 治疗但仍复发卒中的患者，需考虑那些在缺血性卒中和出血性卒中两方面均有显著获益的药物，例如达比加群 150 mg。
抗凝新时代：首个新型口服抗凝药的特异性逆转剂获 FDA 批准
2015 年 10 月 19 日，FDA 批准了达比加群的特异逆转剂 idarucizumab（Praxbind®）的上市申请。这是首个获得 FDA 批准的新型口服抗凝药的特异性逆转剂。该药主要用于：（1）手术患者：需要紧急手术或介入性操作；（2）伴有出血并发症的患者：明显的出血，医生认为需要使用逆转剂。
RE-VERSE AD™ 研究是第一个 NOAC 特异性逆转剂的患者研究。这项全球性研究评估了 idarucizumab 逆转达比加群抗凝作用的效果，该研究从 2014 年 4 月开始，目前已经在超过 35 个国家的 500 多个中心招募了患者。2015 年 6 月，《New Engl J Med》杂志发表了这项研究的中期分析结果。数据显示 idarucizumab 可迅速逆转达比加群酯的抗凝效应，在给予 5 克 idarucizumab 几分钟后立即生效。未观察到给予 idarucizumab 后出现促凝血效应。
总结
卒中预防是房颤管理的核心。有效的卒中预防需要使用口服抗凝药；而阿司匹林的作用不突出，在当前的指南下应尽可能地减少使用。
在考虑口服抗凝药时，NOAC 优于 VKA。在不同 NOAC 药物中，我们应该选择适合患者临床情况的药物。正确使用 NOAC，选择合适的患者，遵循指南和说明书。
RE-LY 等临床试验和真实世界研究数据均证明达比加群是目前唯一在缺血性卒中方面疗效优于华法林的新型口服抗凝药，而且在亚洲人群中的疗效和安全性更好。
参考文献
[1] Hart RG, et al. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857–867.
[2] Guo Y, et al. Time Trends of Aspirin and Warfarin Use on Stroke and Bleeding Events in Chinese Patients With New-Onset Atrial Fibrillation. Chest. 2015 Jul;148(1):62-72.
[3] Lip GYH et al. Results of the 1st Phase of the International GLORIA-AF Registry Program: Regional Treatment Differences Before the Era of Novel Anticoagulants. Presented at WCC 2014; abstr O215.
[4] Lip GY, et al. Oral anticoagulation, aspirin, or no therapy in patients with nonvalvular AF with 0 or 1 stroke risk factor based on the CHA2DS2-VASc score. J Am Coll Cardiol. 2015 Apr 14;65(14):1385-94.
[5] Lip GY, et al. Net Clinical Benefit for Oral Anticoagulation, Aspirin, or No Therapy in Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients With 1 Additional Risk Factor of the CHA2DS2-VASc Score (Beyond Sex). J Am Coll Cardiol. 2015 Jul 28;66(4):488-90
[6] Graham J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation. 2015;131:157–64.
