近日，麻省总医院的 Feske 博士等在 The New England Journal of Medicine 上报告了一则疑难病例，患者以头痛、视觉症状和嗜酸性粒细胞增多症为主要表现，病情反复，诊断颇难，且有 33 周的身孕，在用药方面更是难上加难。为了诊疗该患者，来自各个专业领域的专家进行了激烈的讨论。
来自妇产科的 Blair Wylie 医生：
患者，女，38 岁孕妇（G2P0），在怀孕第 33+3 周时因头痛和视觉症状收入院治疗。
患者一向体健，入院前 2 周出现颈部疼痛。入院前 11 天，她因颈部和背部疼痛、头枕部痛、呕吐以及自述体温 38.9℃ 而被送入急诊科和产房。体格检查显示，背部软，生命体征和其他检查都正常。实验室检查结果如表 1 所示。尿液检查示，尿黄，较混浊，酮微量，尿蛋白 1+，尿胆原 2+。尿沉淀检查可见一些鳞状上皮细胞和黏蛋白。她服用双氢吗啡酮和环苯扎林后，症状有所改善，随后出院回家。尿液培养结果可见大量混合菌，还有少量为两种潜在致病菌。3 天后头痛症状自然好转。
入院当天，患者自觉恐慌发作伴隧道视野，呼吸加快，视觉从周围到中心变暗。该症状持续了近 2 分钟，随后出现点状视野、头痛、颈部头痛（放射至手臂）、恶心和头晕（站立不稳和眩晕）。患者血糖为 6.8 mmol/L。随后，患者被送入产房。
体检检查显示，正常胎动，无发热，腹泻，腹痛，阴道流血、漏液或挛缩。产前检查显示梅毒、人类免疫缺陷性病毒、淋病和衣原体等结果阴性。第三个妊娠期间（三个月为一个妊娠期），糖耐受试验阳性。既往有间歇性不典型胸痛，持续了数年。入院前 2.5 月，因胸痛做 ECG 示非特异性 ST 段和 T 波改变，经胸超声心动图未发现异常。
17 岁时曾有 20 周的妊娠，因脓毒血症和死胎行清宫术。既往有贫血、双相情感障碍（即躁狂和抑郁）、恐慌发作、晕厥和左侧肢体麻木、反复骨盆疼痛并粘连、卵巢良性肿瘤、哮喘和季节性变应性鼻炎。因胸片正常但 PPD 试验阳性，给予异烟肼和维生素 B6 治疗，持续 9 个月。曾接受多次腹腔镜手术，包括因胆石症而行胆囊切除术、粘连松解术和卵巢囊肿切除术。
曾服用产前复合维生素和硫酸亚铁，怀孕初期间断服用抗抑郁药物。药物过敏包括洛哌丁胺、吗啡（引起胸部不适）、杜冷丁（引起荨麻疹）、造影剂（引起皮疹）。无吸烟、饮酒或违禁药物使用史。
患者生于危地马拉（中美洲国家），15 年前移民到美国，3 年前最后一次回危地马拉。与男友同居，平时在办公室工作，近期因双向感情障碍而领取伤残补贴。其母亲 50 岁时死于乳腺癌。
患者的体温为 35.9℃，血压为 117/68 mmHg，脉搏为 104 bpm，呼吸频率为 18 次/min。腹部呈妊娠表现，腹软，无触痛，胎动活跃。胎心率正常。无外周水肿或腹部压痛。腹部反射和其他一般神经检查正常。毛细血管血糖水平为 6.2 mmol/L，尿酸、镁、钙、磷、总蛋白、球蛋白、总胆红素和直接胆红素水平正常。
基于以上情况，给予患者静脉输液和解热镇痛药物，随后继续给予氯丙嗪、对乙酰氨基酚羟考酮和苯海拉明治疗，患者症状有所改善。因患者过度焦虑而未行头部 MRI 检查，磁共振静脉造影未发现颅内静脉窦栓塞。
患者在产房观察 24 小时之后，症状并未消除，随后收入院治疗。患者自述头枕部痛，有 9/10 程度疼痛。
Ramon Gilberto Gonzalez 医生：
入院后，还是做了未增强的头部 MRI（见图 1A 和 1B）。弥散加权成像显示，双侧大脑半球皆有散在且多发的小高密度病灶，最大的病灶位于左半卵圆中心，直径有 7 mm，未见颅内肿物或出血的迹象。推断这些反映梗死的病灶应该发生在 6 个小时前。增强 MRI 和造影皆正常。
图 1 头颅 MRI 扫描结果
Wylie 医生：
小腿超声检查未发现深静脉血栓形成，ECG 显示窦性心动过速（108 bpm）和非特异性 ST 段和 T 波改变。动态心电图未发现任何心律失常。腰椎穿刺未成功，患者不愿做再次尝试。给予患者阿司匹林（81 mg/天），胃复安和产前复合维生素。
第三天，凝血酶原时间、凝血时间国际标准比和活化部分凝血时间结果正常，其他凝血相关的检查也未见异常。随后给予患者倍他米松（12 mg，bid），以促进胎肺成熟。超声可见胎儿活动，发育良好。患者头痛症状消退。
第四天，眼科检查示，视觉、眼痛或者眼红方面无急性改变，但自述有蠕虫样的飞蚊症。进一步检查，发现双眼出现复试（可经过校正镜片减轻症状），左眼有翼状胬肉，眼底检查未发现视乳头水肿、栓子栓塞现象或者血管炎。肝炎相关检查未见异常。
Gonzalez 医生：
复查头颅 MRI（见图1C）显示多发局限性病灶，其中双额叶和右枕叶有新发病灶。考虑多发的小面积急性脑梗。
David M. Dudzinski 医生：
第五天，经胸超声心动图（见图 2）显示左室运动亢进，但无室壁运动异常，收缩期出现左心室闭塞。右心室运动失能，且疑似有室壁假瘤。两侧心室皆可见与心肌迥然不同的固定且边缘光滑的心内膜样物质，这在上次的超声检查中并未发现。因为心内膜样物质四处积聚且未出现整体或局部的功能失调，所以不考虑左心室栓塞。
图2 经胸超声心动图结果
心尖肥厚性心肌病可导致心室运动亢进，且可在收缩期出现左心室闭塞，但未报道有室壁内有与心肌不同的回声密度。因此，考虑心内膜异常沉积。未发现有卵圆孔未闭或临床上有明显症状的瓣膜性心脏病，只有轻微二尖瓣和三尖瓣反流。组织多普勒超声心动图、多普勒检测经二尖瓣和肺静脉瓣血流流速以及 M 模式流速检测等皆提示左室舒张功能正常。
Wylie 医生：
期间请了感染科、血液科和风湿科协助会诊。脂蛋白（a）水平正常，β2-糖蛋白 1、SSA（Ro）、SSB（La）、Sm 和 RNP 的抗体皆为阴性，抗环瓜氨酸肽 IgG 抗体阴性。随后开始给予患者持续静脉输注华法林，并完善其他检查。
鉴别诊断
Steven K. Feske 医生：
该女患者已处于妊娠的第三期，临床表现为多种神经症状，MRI 上发现的病灶也提示多发卒中。入院前 7 天，患者因颈部疼痛和主观发热而做过检查。入院时，其曾有持续两分钟的恐慌发作，伴过度换气、周围视野暗淡、头痛、颈部疼痛和眩晕。
1. 妊娠期头痛
尽管大多数头痛并无大碍，但若同时出现头痛、颈部疼痛和发热则考虑中枢神经系统感染或炎症。妊娠晚期的头痛，则考虑表现为高血压性脑病、脑静脉窦栓塞和出血的子痫前期和子痫。换气过度所引起的呼吸性碱中毒和低碳酸血症可导致轻微头痛和视觉症状。尽管失明可能是由于从视网膜到视觉皮质的视觉神经通路上的结构出现功能失调所引起，但该病例所出现的短暂症状并无特异性，也不能排除换气过度的因素。眩晕和不稳或由于脑和前庭路径功能不全，但也没有特异性。
因此，基于短暂症状发作行神经病变定位并不明确。该症状提示脑干和小脑以及大脑后半球有短暂性功能失调，这可能是由于短暂性脑缺血发作或小卒中所引起。然而，这种推断缺乏特异性，仍存在其他可能的解释。
患者的体温和血压正常，头颅 MRI 显示多发病灶，提示近期急性缺血性卒中，无提示其他脑病的证据。MRI 造影显示无血流异常，提示可逆性的脑血管收缩或血管炎，MRI 静脉造影未发现脑静脉窦栓塞的证据。
实验室检查显示小细胞性贫血，血小板计数正常，而嗜酸性细胞数显著增高。妊娠晚期出现轻微低钠血症和二氧化碳水平降低，属于正常现象。碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和纤维蛋白酶也可在晚期妊娠轻微增高，但该病例中的检查结果却超出了可接受的正常范围。血红蛋白沉降率和 C 反应蛋白可超出了正常范围。这些结果都提示存在炎症。
2. 妊娠期缺血性卒中
首先需明确卒中的发生是否与患者处于妊娠期相关。尽管分娩后的状态与缺血性卒中高度相关，但在妊娠期并不常见。由于妊娠期血压升高和心脏疾病，也可能导致缺血性和出血性卒中的发生率升高。正常妊娠也可导致血流动力学、血管壁结构和完整性、血管内皮功能和凝血相关蛋白水平的改变，继而增加卒中的发病风险。
妊娠相关缺血性卒中最常见的病因是心源性脑栓塞、子痫前期和子痫以及脑静脉窦栓塞。后天获得性或先天性高凝状态可使妊娠期生理性促血栓形成状态进一步恶化。对于妊娠前有高危因素的患者，也可能促进动脉粥样硬化形成，继而增加卒中的发病风险。对于一般的年轻患者，卒中主要原因是心源性脑栓塞、动脉夹层和药物滥用。该病例中，主治医师已经通过临床表现和一系列检查结果排除了以上病因。没有证据显示子痫性脑病、脑静脉窦栓塞和动脉夹层或者药物滥用。
妊娠期，功能蛋白 S 和游离蛋白 S 的水平较低为好，其可引起生理性高凝状态。颅内前后循环皆可见多发性卒中，提示栓子来自心脏或者近心端的部位，或者多发性小静脉疾病。脑血管炎常可引发小而深的梗死，但深达皮质的楔形梗死则提示脑栓塞。MRI 上所见的小梗死灶可能源于以上所推测的卒中病因。超声心动图提供了重要信息，但在得到这个结果之前，Steven K. Feske 医生认为应重点关注嗜酸性粒细胞。
3. 嗜酸性粒细胞增多
嗜酸性粒细胞增多可由原发性嗜酸性粒细胞增多症或继发性病因引起，包括寄生虫和病毒感染、药物作用或其他过敏性病因、淋巴瘤和其他肿瘤。目前诊断原发性嗜酸性粒细胞增多症的标准包括嗜酸性粒细胞增多（＞1500 个细胞每立方毫米），且持续 6 个月，排除继发性病因和终末器官损伤。
由于患者的嗜酸性粒细胞增多并未持续 6 个月，且未能排除继发性的病因，所以患者目前的情况并不符合原发性嗜酸性粒细胞增多症的标准。原发或继发嗜酸性粒细胞增多导致的心脏损伤症状可以是嗜酸性粒细胞心内膜炎（Löffler 心肌炎）或心内膜心肌纤维化症（Davies 病）。
该病例的超声心动图结果发现典型的 Löffler 心肌炎，是由动脉炎引发严重心内膜瘢痕形成所导致，伴轻微纤维弹性组织增生，一般还可有血栓栓塞。然而，原发和继发性嗜酸性粒细胞增多都可同时发生 Löffler 心肌炎。许多蠕虫感染病例包括血吸虫病、旋毛虫病和丝虫病，都可与缺血性卒中或心内膜炎有关联。MRI 显示血栓形成，或许这就是卒中的发生机制。
变应性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss 综合征）也可能是病因，然而，由于缺乏肺部、皮肤和周围神经病变，且在 MRI 造影没有阳性发现，暂时不考虑。
总之，Steven K. Feske 医生认为患者由于原发或继发的嗜酸性粒细胞增多导致 Löffler 心肌炎，那么，是否可以认为该诊断和患者的妊娠或者家乡在危地马拉相关，或者两者皆与病因相关？
4. 妊娠期的嗜酸性粒细胞增多症
Steven K. Feske 医生认为，嗜酸性粒细胞增多与妊娠可有三种可能的联系：妊娠引发嗜酸性粒细胞失调、妊娠相关的免疫抑制激活潜在的感染以及妊娠相关的食土癖导致蠕虫感染。
嗜酸性粒细胞在正常的妊娠生理过程中起着很重要的作用，包括控制妊娠期间的细胞毒性作用所引发的子宫重构。嗜酸性粒细胞失调或可导致产后心肌病。然而，目前并没有发现可由妊娠单因素导致重度血嗜酸性粒细胞增多的病例。
妊娠妇女的免疫状态比较复杂，可激活某些潜在的感染，比如带状疱疹，比较容易出现在妊娠期间。而一些免疫介导的疾病如多发性硬化却在妊娠期得到缓解。但是，妊娠并不能显著增加感染的易感性。尽管有证据显示妊娠期间可激活原虫或蠕虫感染，但相关研究并不充分，所以也不考虑。
5. 蠕虫感染
Steven K. Feske 医生坚定地认为，该患者有新发的蠕虫感染。患者患有有慢性小细胞性贫血（可能由缺铁引起），可以解释异食癖。这个病史提示患者接受治疗之前 6 个月并没有嗜酸性粒细胞增多，而且她已经有 3 年没有回过危地马拉。综上所述，应更倾向于在本地暴露所致感染。
大多数蠕虫感染在拉丁美洲较为常见，包括钩虫、鞭虫和蛲虫波及范围可深达美国南部。另外，被蛔虫感染的猫狗遍布整个美国。有没有可能患者感染过弓形蛔虫而导致异食癖呢？或者由于蛔虫感染后虫卵转移而出现周期性视觉方面症状的变化？或者还是和危地马拉有关？
在美国，危地马拉可以说是线虫感染的代名词。Steven K. Feske 医生认为有两种与危地马拉相关的可能：直接相关和间接相关。间接相关的因素是文化，危地马拉人素有异食癖好，甚至在妊娠期也会热衷与此，因为当地人认为那是有助于补充营养。而且当地人把吃黏土神圣化。所以，或许有人怂恿患者在在家吃泥土，或者是其远在危地马拉的传统老人家寄过来给患者。
总之，Steven K. Feske 医生认为患者有寄生虫感染，诱发异食癖，最后导致嗜酸性粒细胞增多症、Löffler 心肌炎和血栓栓塞性卒中。所以医生建议行粪便检查找虫卵和寄生虫，行血清学检查找弓蛔虫和粪线虫，如果有条件的话再行心内膜心肌活检。
Marcia Goldberg 医生和 Wylie 医生都更倾向于嗜酸性粒细胞增多是由于寄生虫感染所致。所以，又接着进行粪便检查、血清学检查和骨髓活检（排查原发性嗜酸性粒细胞增多症）。
临床诊断
由寄生虫感染或者肿瘤形成所致 Löffler 心肌炎引发血栓栓塞性卒中。
病理结果讨论
Alexandra E. Kovach 医生认为：骨髓活检结果检查显示总体细胞数符合这个年龄段，与骨髓增生性肿瘤所导致的细胞过多不符。三系造血细胞正常（见图 3A）。唯一异常的是外周血中的嗜酸性粒细胞总数稍微增加，多克隆浆细胞总数也稍有增加，这些都是普通且非无特异性的结果（见图 3B）。
图 3 骨髓穿刺活检 A 中显示整体的细胞形态和结构正常，但嗜酸性粒细胞显著增多。B 中显示成熟嗜酸性粒细胞和浆细胞轻度增加
铁染色结果阴性。常规核型分析结果显示，FIP1L1-PDGRFA 基因重排荧光原位杂交、B 细胞和 T 细胞克隆水平 PCR 检测、BCR-ABL 定量分析结果皆正常。一系列血清学寄生虫检测结果如下：抗旋毛虫抗体 ELISA 结果阳性，抗弓蛔虫抗体弱阳性，未检测到粪线虫和绦虫。粪检未发现虫卵和寄生虫。
病理学诊断为嗜酸性粒细胞增多症，很可能是由寄生虫感染引起。
治疗管理的讨论
Wylie 医生认为，鉴于目前的状况很可能是寄生虫感染导致的嗜酸性粒细胞增多症，开始预防性使用伊维菌素，防止粪线虫引发的重度感染。另外还开始静脉给药大剂量的肾上腺糖皮质激素，再加胰岛素维持血糖浓度。
初始，为了避免早产争取更多的时间改善患者心脏和神经功能，以及减少左心室的血块负荷，医生决定推迟分娩时间。尽管嗜酸性粒细胞增多的情况有所改善，严重头痛反复发作和感觉异常进一步加剧。复查 MRI 发现颅内新发缺血病灶，患者随后转入 ICU。实验室检查显示转氨酶升高至正常值的 10 倍。考虑血管内皮功能失调和系统性损伤可将母子置入 HELLP 综合征的危险（溶血、高肝酶水平和低血小板数）。此时，患者已有 34 周妊娠期，医生决定推进分娩。
因为患者的右心功能不全，提前建立股动脉和静脉通道，以备进行建立紧急体外循环。患者在硬膜外麻醉的情况下，于产房行剖腹产，并产下一女婴，体重 2960 g，Apgar 1 分钟和 5 分钟评分分别为 7 和 8 分。
产后给予患者加用阿苯达唑继续治疗，由于阿苯达唑可分泌到乳汁中，可能对哺乳中的婴儿有不确定的影响。随建议患者给药期间暂停母乳喂养。两周后，患者出院，带了 3 周剂量的阿苯达唑，以及逐渐减量的肾上腺糖皮质激素。持续服用肝素6 个月，并补铁。出院时嗜酸性粒细胞增多症消失，且不再复发。之前的超声心动图异常接在出院后 6 个月内基本消失。3 年后随访，患者仍健在，且孩子也很健康。
最终病理诊断
寄生虫感染引起的高嗜酸性粒细胞综合征（考虑弓蛔虫病），伴异食癖、Löffler 综合征和心源性栓塞性卒中，缺铁性贫血。
