Nat Rev:行走于疗效与出血间的“钢丝”之上

2012-04-18 14:50 来源:丁香园 作者:tiancai_erbao
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2011年在诊断急性冠脉综合征(ACS)上取得了重大进展,但医生治疗ACS时仍然在有效治疗与出血之间的钢丝上“行走”。核心出版物已经揭示了这种微妙的平衡,并预示着一个新型口服抗凝血剂治疗ACS的新时代的到来。

2011年我们目睹了处理急性冠脉综合征(ACS)全方面的发展。引入的新一代的肌钙蛋白检测方法使得ACS诊断中遇到的假阳性诊断数量增加的困境更加复杂了。 2011年最有趣的一项研究,莫过于讨论是否能把降低检测心肌损伤阈值转化为改善临床的结果。Mills等学者采用一种高灵敏度且变异系数低(<10%)的肌钙蛋白检测法,对>1000名在心肌梗死(MI)诊断阈值较低(0.20ng/ml 至0.05ng/ml),且诊断之前和之后表现出疑似ACS的患者进行了前瞻性研究。研究表明,低阈值导致在心肌梗死检出率增加了29%。在肌钙蛋白增加量较少(0.05-0.19纳克/毫升)的患者中,这种诊断分类方法对于改善风险分级和更好地利用以证据为基础的疗法也有一定帮助。最重要的是,在使用低肌钙蛋白阈值的期间,MI引发的死亡或复发率降低52%(p =0.01)。因此我们可以推断,改变心肌损伤的诊断阈值被证实是一个新的发现,以前误判的高风险患者人群是导致临床结果改善的原因。

个体化给药和个体化治疗仍然是十年来占主导地位的主题。ELEVATETIMI56和 GRAVITAS试验研究分别测试了高剂量氯吡格雷对血小板活性和临床疗效的影响。ELEVATE-TIMI56表明, CYP2C19*2等位基因杂合子携带者在需要225mg的氯吡格雷,以达到与没有该基因携带者在接受75mg氯吡格雷后对血小板相同的抑制程度。这表明基因型不仅是抗血小板剂的类型重要的选择依据,对于剂量的选择也是同样的。CYP2C19*2纯合子携带者在ELEVATE-TIMI56表现出对于氯吡格雷高度耐药性和维持血小板反应性的高度,甚至需要给予300mg的药物。然而ELEVATE-TIMI56证实药物基因组学研究与血小板活性的相互作用的重要性,GRAVITAS试验将实验室的研究结果和临床疗效之间的关联起来,并回答了增加氯吡格雷剂量是否能够提高临床疗效的问题。研究者对治疗中血小板活性高位应答的2214例患者随机分配,分别采用高剂量(600mg负荷量,150mg维持量)或标准剂量(75mg单独维持量)氯吡格雷治疗。

尽管高剂量的策略在30天和6个月时使得治疗中血小板活性高位应答的患者减少了22%(P<0.01),但是心血管引起的死亡,心肌梗死,支架血栓形成的发病率和在6个月时出现严重或中度出血率(虽然在试验中发生的总人数很少),在高剂量和低剂量两组间无明显差异。这些结果强调,尽管药物代谢和活动有变化,但是改变氯吡格雷给药方案的临床影响尚未被证实。此外,随着剂量的增加,二代噻吩吡啶类药物对降低血小板活性达到边际,并且这种效果在CYP2C19* 2纯合子携带者身上极为有限。随着更有力的媒介的引入,包括普拉格雷和替卡格雷,可能会避免其中的许多缺陷。

随着只需要极少监测的新型口服抗凝血剂的出现,一个治疗ACS的新范例出现了--结合低剂量抗凝血剂具有双重抗血小板治疗作用。新型Xa因子直接抑制剂,如阿哌沙班,利伐沙班,darexaban,终于成为ACS门诊患者的一个现实的抗凝选择。然而,这条道路并非没有困难。在darexaban的II期临床试验中,证明出血倾向增加的同时,治疗效果也未得到提高。7392 ACS患者参与的APPRAISE-2的III 期临床试验在apixaban组(5 mg,每天两次)出血增加(HR 2.59,p =0.001)后并没有治疗效果的提升,因此提早终止。

针对这些不利因素, ATLAS ACS2-TIMI51 试验的结果尤其受到好评。研究者随机分配15526例ACS患者,每天两次给予利伐沙班2.5mg或5.0mg,或单用阿司匹林(1层)或阿司匹林加上噻吩并吡啶(第2层,93%的患者)的安慰剂作为背景。值得注意的是,使用利伐沙班的剂量较完全抗凝所用的剂量小很多,如心房颤动(20mg,每天一次)所用的剂量。在试验组中,观察到利伐沙班组的心血管死亡,心肌梗死和中风的相对危险度显着减少(8.9%比10.7%,P =0.008)了16%。类似的,心肌梗死和中风等多种原因引起的死亡率(9.2%比11.0%,P =0.006)均有减少,且在超过2年的时间中,支架内血栓形成引起的死亡减少31%(2.3%和2.9%,P =0.02)。TIMI大出血的发生率呈剂量依赖性增加(安慰剂:0.6%,比利伐沙班2.5mg,1.8%,利伐沙班5mg:2.4%,P<0.001),但致命性出血率没有增加。最重要的是一天两次服用利伐沙班2.5mg使得心血管疾病的死亡率显着减少34%,总死亡率减少32%。尽管其疗效显著,这次试验也提醒我们,引起出血仍然是一个研究抗凝加抗血小板药物疗效的限制因素,需要仔细界定其治疗窗。

另一项重要的试验,即口服凝血酶受体拮抗剂vorapaxar。TRACER试验因为面临出血问题而被提前终止。在这项研究中,12944例ACS患者除了标准的护理外,被随机分配接受vorapaxar或安慰剂。Vorapaxar未能降低心血管死亡,心肌梗塞,中风,复发性缺血,紧急血运重建的发生。此药可导致颅内出血的风险增加3.4倍(P<0.01)和出血增加35%。这项试验的结果强调了在标准治疗中添加新的抗血栓药物后,增加了出血的潜在风险,尤其是患者颅内出血风险的增加。Vorapaxar在稳定的冠心病患者中应用的第二个试验(TRA2°P- TIMI 50)结果将在明年报道,因此对这种药物的最终评价仍需等待。

同期进行的三个主要口服抗凝血剂试验比较表明,只有ATLASACS 2-TIMI 56试验达到其治疗终点,降低死亡率,但所有的研究表明出血的风险显着增加(图1)。

由于疗效和出血之间的微妙平衡,根据患者风险高低归类,然后根据不同情况给予相应的治疗方法,引起了人们很大的兴趣。Mathews等学者对ACTION登记处-GWTG*中的包括ST段抬高或ST段抬高心肌梗死在内的90273例患者,只使用基本特征对出血风险评分进行推导(72813例)和验证(17960例)。12个病人的特点中已经表现出的因素作为模型中大出血的预测因素。值得注意的是,中风或短暂性脑缺血发作史,在人群中仅占8%,并没有列为这个模型中大出血的危险因素,虽然他们曾经被确定为颅内出血的危险因素。Mathews等人建立的风险分级模型可以在抗血小板和抗凝血剂的病人选择上具有临床知道意义,但是是否能做更大范围的推广仍未可知。理想的情况下,它被广泛应用前,评分应按随机试验、多种因素,在高风险和低风险的患者人群中进行验证。

2011年在治疗ACS上是一个历史性的里程碑。在诊断技术,个体化用药和极低剂量抗凝血剂的安全使用方面都获得了重大进展。毫无疑问,今后几年将看到越来越多的试验,以更好地指导那些不知如何行走于“疗效和出血之间那根钢丝上”的医生。

原文下载:Walking the tightrope between efficacy and bleeding

编辑: tangqiongwen

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