AHA2012：CETP抑制剂对预后无效原因依然困惑

美国心脏学会2012年科学会议上公布了dal-OUTCOMESⅢ期临床试验的结果，该试验用于验证dalcetrapib（罗氏公司）——一种试验性胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的疗效，试验结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示该药对临床预后没有作用，让研究者们百思不得其解。其中部分专家认为可能是幅度不大但仍有显著性的血压升高决定了该药对临床预后无效的命运。

此前HeartWire曾报道，dal-OUTCOMES试验曾在中期分析后叫停，原因是尽管dalcetrapib能提高HDL水平近30%，但不能显著减少心血管不良事件。Dalcetrapib是第二个在研发中途夭折的CETP抑制剂，尽管它最初令人感到兴奋的是升高HDL-胆固醇水平转化为临床事件的减少。2005年，辉瑞公司研发的torcetrapib在ILLUMINATE试验（研究血脂水平调控发而了解药物在动脉粥样硬化事件中的影响）中被发现增加了心血管疾病的发病率和死亡率风险后，该试验停止。

另两个CETP抑制剂，evacetrapib（礼来公司，印第安纳波利斯，IN）和anacetrapib（默克公司，怀特豪斯，NJ），目前尚在进行大型的III期临床试验观察发病率和死亡率。Alan Tall博士（哥伦比亚大学，纽约）在对dal-OUTCOMES试验结果以及整体CETP抑制剂的评论中说道，他不相信dal-OUTCOMES试验的停止对于这类药物而言是带来更多负面消息的预兆。

在周日早上的一个专业讲演中，Tall告诉媒体，“我不会作出这种结论。”他还说，“有人担心这类药物可能会引起小幅的血压升高，但在anacetrapib 和evacetrapib已经完成的相当大型的研究中并未看到这样的线索。值得重视的是，这一领域中仅存的两个药物有很大不同。它们大幅降低LDL，降低vLDL 胆固醇，对HDL胆固醇的增加相当多，还大大高于dalcetrapib。

在DEFINE研究中，anacetrapib使正在服用他汀类药物的冠心病患者的LDL-胆固醇水平下降36％，而HDL-胆固醇水平增加138%。 Evacetrapib亦被证明有类似效力，当在他汀治疗中加上它，可使LDL-胆固醇降低幅度高达52％，而HDL –胆固醇增加129％。

了解dalcetrapib失败的原因

dal-OUTCOMES 试验的研究牵头者，Gregory Schwartz博士（科罗拉多大学医学院，丹佛）指出，在这项15871名受试者的临床试验中，该药并未表现出对LDL水平的影响。他补充说，dal-OUTCOMES 试验的结果突出了大规模III期临床试验对检测那些微小但临床意义重大的安全信号的重要性。在dalcetrapib的II期临床研究中，没有证据表明它可使血压升高，但dal-OUTCOMES试验结果表明，该CETP抑制剂使血压升高了0.6mm汞柱。Schwartz说“在anacetrapib与evacetrapib分别1000和1500受试者的研究中，尚未出现对血压的副作用。但这并不意味着这两项临床试验不会被叫停，正如我们现在所见到的一样。”

除了对血压的不良反应外，Tall 表示，HDL胆固醇小幅升高30%，对于最适于接受他汀类药物和其他心血管保护药物的患者而言可能是不够的。AIM-HIGH试验支持了这一假设，该研究中，HDL-胆固醇及烟酸少量增长15％并没有转化成临床终点指标的下降。同样重要的是，CETP抑制剂可能导致生成功能障碍的HDL，因而不能参与胆固醇逆转运。Schwartz说，“可能像我们目前采用的许多询症疗法如他汀、双抗血小板、beta阻滞剂等一样，当其他危险因素也得到很好的控制时，小幅改变HDL水平对心血管风险并没有显著意义。”。他指出，甚至在dal- OUTCOMES试验中达到了最高HDL-胆固醇水平的患者中，约10％患者中达到了70mg/dL左右的水平，这些患者与其他患者相比，风险在该试验中并未出现明显的下降。

预计在近几年里，anacetrapib和evacetrapib的发病率和死亡率试验尚不能获得完整结果。