众所周知，长效胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP-1RAs）-利拉鲁肽与短效 GLP-1RAs-利西拉来都能通过作用自主神经系统来增快心率。心率变异性（Heart rate variability，HRV）是指心脏搏动周期存在的微小变异现象，HRV 可反映心脏交感神经和迷走神经活动紧张性和均衡性。尚未有研究观察 GLP-1 受体激动剂对心率变异性的影响。
为此，日本 Dokkyo 医科大学教授 Yuki Nakatani 等进行了一项前瞻的单中心随机非盲试验，比较这些 GLP-1 受体激动剂对自主神经系统的影响，结果于近期发表在 Diabetes Care 杂志。
该研究纳入 60 例未接受 GLP-1 受体激动剂或 DPP-4 抑制剂的糖尿病患者，所有患者均进行 24 小时动态心电图检查，然后 1:1 随机接受利拉鲁肽与利西拉来治疗。心率变异性用 LF/HF 值来评估：研究人员利用功率谱和 R-R 间期频谱法计算采样时间 1024s 与每隔 30 分钟的 LF/HF 比值，心电频率在 0.04-0.15 之间为低频（LF），在 0.2-0.4 之间为高频（HF）。
在该试验中，利拉鲁肽的起始治疗剂量为 0.3 mg，随后每周增加 0.3 mg，最大达 0.9 mg。利西拉来的起始剂量为 10 mg，随后每周增加 5 mg，最大达 20 mg。在服用最大剂量一周后，患者重新接受 24 小时动态心电图检查和功率频谱检查。
研究显示：利拉鲁肽组的中位年龄为 64.9 岁，平均 HbA1c 为 10.3%（89.1 mmol/mol），BMI 24.6 kg/m2，病程 7.8 年；而利西拉来组的中位年龄为 62.1 岁，平均 HbA1c 为 10.7 %（93.4 mmol/mol），BMI 25.2 kg/m2，病程 7.2 年。两组患者基线特征无明显差异。每组均有 3 例患者曾有冠心病的病史。
研究发现，与基线相比，利拉鲁肽组患者的每日心率随着治疗时间而显著升高（每分钟心率从 66.5 bpm升至 79.7 bpm）。相反，利西拉来组患者的心率仅在治疗最初 5 小时出现明显升高（09:00-13:00），但每日的平均心率并无明显差异。
此外，在利拉鲁肽组，患者的 LF/HF 比值在治疗的 16-26 小时明显升高；而在利西拉来组，患者的 LF/HF 比值在各时间点均无明显差异。
先前研究表明，利拉鲁肽能通过作用于自主神经系统升高心率，提示利西拉来或许也能通过该机制来升高心率、增加 LF/HF 比值。然而，本实验并未观察到这一结果，这或许表明心率增快还存在另一机制。
最近有研究报道称 GLP-1 受体分布在心脏的窦房结，这或许能解释该实验中利拉鲁肽仅在作用期间升高心率，且不会增加 LF/HF 比值的原因。
利拉鲁肽能通过持续的、相对的增强交感神经来明显提高心率，但在作用期间也会刺激窦房结，这与利西拉来相似。因此，晚上的心率增加最为明显，此时副交感神经占主导。因此，GLP-1 受体激动剂相关的心率增加主要是因为自主神经尤其是副交感神经受抑制，致交感神经相对增强。
该研究表明，GLP-1 受体激动剂相关的心率增快的机制不仅包括交感神经的相对增强，还有窦房结的直接刺激。
