STRONAUT随机试验研究显示,低LVEF的心衰患者出院一周内在其他心衰治疗药物基础上加用阿利吉仑(Tekturna, 诺华),6个月内的心血管死亡或住院率并无明显变化。一年后也无临床获益。
另一方面,Mihai Gheorghiade 博士及同事认为,直接肾素抑制剂导致“明显而持久”的利钠肽水平降低,它是心衰改善的一个间接标志,但是并未出现临床反应。他们推测,这可能是药物在心衰进展中的有利影响被与其有关的副作用抵消,这包括高血钾、低血压以及肾功能不全。
Gheorghiade博士今天在美国心脏学会2013年会上报道的ASTRONAUT试验结果已在线发表在美国医学协会杂志(Journal of the American Medical Association)上。
研究人员曾希望通过与ACE抑制剂、ARB或醛固酮拮抗剂不同机制的其他的RAAS系统抑制剂增加心衰治疗的临床效果。有研究显示已批准用于高血压治疗的阿利吉仑有可能承担这一角色,因其可阻滞RAAS系统的”最近端的一步“,并且因此可抑制途径上由于RAAS系统抑制后出现的代偿性肾素水平升高。
值得一提的是,在 ASTRONAUT 研究中有超过50%的患者曾服用过醛固酮受体拮抗剂,84%的患者曾服用ACE抑制剂或ARB治疗,超过80%的使用过β受体阻滞剂,而后者则是肾素的间接抑制剂。
在新闻发布会上,与ASTRONAUT试验无关系的Biykem Bozkurt 博士(美国得克萨斯州休斯敦市,Michael E DeBakey VA 医学中心和Baylor 医学院)称,试验追求一个好的假设:上游肾素抑制与阿利吉仑治疗可能存在高肾素水平的患者,多种RASS阻滞剂有助于实现临床效果。
她说,ASTRONAUT 可能也遇到这个问题,多种RAAS抑制剂在某种程度上已经起到保护患者作用。”在多种(抗RASS)药物基础上,我们可能很难显示这种可能很小的增量效益。“
她也同意Gheorghiade 等认为患者服用阿利吉仑可能“到达受益与风险的临界点“,其中低钾、肾功能不全和低血压的不利影响”混淆了临床终点。“
试验共随机入选北美和南美洲、欧洲、亚洲316家中心的1639例LVEF小于40%(平均28%),利钠肽水平升高的心衰患者,他们距离因心衰住院治疗出院后的时间平均为5天。其中40%患者合并有糖尿病,21%患者有肾功能不全。
患者在服用标准的心衰治疗基础上接受阿利吉仑或安慰剂治疗。阿利吉仑的每天150mg可逐渐增加至300mg。平均随访时间为11.3个月。
不管是6个月还是1年的主要复合终点(心血管死亡或心衰再入院)或者其中之一无显著差异。
ASTRONAU试验6个月的结果
6个月 | HR (95% CI) |
心血管死亡或心衰再入院* | 0.92 (0.76-1.12) |
心血管死亡 | 0.92 (0.68-1.26) |
心衰再入院 | 0.90 (0.72-1.12) |
*主要终点
阿利吉仑组因严重不良事件的患者终止随机治疗明显较少(p=0.03),因非严重不良事件终止治疗患者明显增多(p<0.01)
ASTRONAUT试验安全性终点
终点 | 安慰剂 (%) | 阿利吉仑 (%) | p |
低钾血症 | 17.5 | 20.9 | 0.09 |
肾功能不全/肾衰 | 12.1 | 16.6 | 0.01 |
低血压 | 12.6 | 17.1 | 0.01 |
联想到ALTITUDE 试验中阿利吉仑的作用,说明其可能对糖尿病患者有害。ASTRONAUT试验显示阿利吉仑增加糖尿病史的患者(41%)12个月的任何原因死亡风险。另一方面非糖尿病患者服药在终点事件如心血管死亡/心衰再入院上明显受益。但所有这些基于亚组分析。
ASTRONAUT试验中糖尿病和非糖尿病患者12个月结果
终点 | 糖尿病 (HR, 95% CI) | 非糖尿病 (HR, 95% CI) |
心血管死亡或心衰再入院 | 1.16 (0.91-1.47) | 0.80 (0.64-0.99) |
任何原因死亡 | 1.64 (1.15-2.33) | 0.69 (0.50-0.94) |
降糖治疗的相互影响,p<0.01
他在新闻发布会中指出,这项研究的结果是中性的,我们有两个新的假说需要验证,该药对糖尿病患者有害,而无糖尿病患者有益,这需要进一步的研究证实。