关键进展：
■CETP抑制剂dalcetrapib能选择性升高HDL-C水平，但不能降低LDL-C水平和心血管事件复发的风险
■影响HDL-C水平但不影响其他脂质或非脂质风险因子的遗传变异型与心血管事件无关
■两项研究一致发现，NMR检测出的HDL颗粒数目能够预测心血管事件
摘要：2012年HDL领域发表的研究提供证据表明，在没有相关脂质或非脂质风险因子的情况下，低HDL胆固醇水平与冠心病风险升高无关。
过去30年间发表的前瞻性观察队列研究数据显示，循环HDL胆固醇水平升高与冠心病事件风险降低有关。此外，许多临床前研究也显示HDL颗粒能够抑制动脉粥样硬化的发展。据此推测，一种合理的策略是：提高HDL胆固醇水平，以减少斑块发展甚至促进斑块的消退，从而降低心血管风险。研究人员对此投入了大量精力，希望能够开发出升高HDL-胆固醇的疗法，与他汀类药物介导的LDL-胆固醇降低疗法共同发挥作用，他汀类药物的疗效已有充分证据证实。本文着重介绍2012年发表的四篇重量级文章，这四篇文章加强了我们对HDL颗粒和HDL胆固醇在心血管风险中作用的理解。
显著提高循环中HDL胆固醇的药理学手段之一为抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP）。CETP是一种酶，负责促进胆固醇酯从HDL颗粒净重转移到含载脂蛋白B的脂蛋白上。Torcetrapib是第一个进入临床试验的CETP抑制剂，尽管临床前研究看似很有希望，但临床成像试验发现，torcetrapib未能缩小动脉粥样硬化斑块面积。另一项大型临床试验ILLUMINATE结果报道，torcetrapib提高了受试人群的死亡率和心血管事件发生率，这个现象可能与受试者血压和醛固酮水平提高以及其他因素有关。不过，结合torcetrapib临床试验数据和临床前数据的事后分析提示，torcetrapib的脱靶效应可能与CETP活性受抑无关。因此，抑制CETP酶活性可能减轻或逆转动脉硬化性血管疾病的假说仍待验证。
DAL-OUTCOME研究评价了另一种CETP抑制剂——dalcetrapib，研究结果发表于2012年11月。很重要的一点是，dalcetrapib在升高HDL-C水平时，几乎不影响LDL-C的水平，这为检验特异性提高HDL-C对心血管结果的临床益处提供了合适的实验条件。该研究共招募了15,871名近期发生急性冠脉综合征（中位时间61天）的患者，除接受最优的循证临床处理以外，患者被随机分配分别接受dalcetrapib（每日600mg）或安慰剂治疗。研究中，安慰剂组HDL-C水平相对于基线提高了4-11%，dalcetrapib组提高了31-40%。该CETP抑制剂如预期，未影响LDL-C水平。中期分析（中位随访时间31个月）时，数据和安全监察委员会建议以无效为由终止试验。安慰剂组和dalcetrapib组累积事件发生率基本相同（分别为8.0% vs 8.3%），且该药对死亡率或试验主要终点（一系列严重心血管不良事件）中任一部分都没有影响。此外，dalcetrapib组与安慰剂组相比，患者收缩压（0.6 mmHg）和C-反应蛋白水平（0.2 mg/l）有小幅但显著（P <0.001）的提高。因此，这一研究未能证明选择性升高HDL-C水平（至少通过CETP抑制途径）能够降低心血管事件复发的风险。
另一个引发人们对HDL-C靶点争论的问题是孟德尔随机化分析。如果HDL-C和心血管结果之间存在直接联系，那么改变HDL-C水平但不影响其他脂质或非脂质风险因子的遗传变异型也应与心血管疾病有关。Voight及其同事分析了20项研究中内皮酯酶基因的单核苷酸多态性（LIPG Asn396Ser），这20项研究共包括20,913名心肌梗死（MI）患者和95,407名健康对照受试者。研究结果发表于2012年5月。LIPG396Ser等位基因携带者（概率2.6%）与非携带者相比，HDL-C水平较高（+0.14mmol/l），但MI的其他脂质或非脂质风险因子水平没有区别。这一发现让研究者有机会检验如下假说：终生暴露于高水平HDL-C可能对心血管有保护作用。然而，396Ser等位基因相关的HDL-C水平升高却与MI风险降低没有关联。
这一结果与研究者基于观察性流行病学研究预测的13%的风险降低（OR 0.87, 95% CI 0.84-0.91）大相径庭。此外，Voight和同事们计算了14个仅与HDL-C水平升高相关的单基因突变的遗传风险分数，结果显示，它们同样与心血管事件无关。这些结果表明，遗传变异型与维持终生高HDL-C水平有关，但可能与其他心血管风险因子不同的是，它们与MI风险降低没有关联。不过，这项有趣的分析并不能确定HDL是否应该继续作为优化心血管事件预防的靶点。但有一点已经很清楚——并非所有升高HDL-C水平的手段都能转化为临床受益。比如不能同时降低LDL-C水平的CETP抑制剂可能就毫无用途。另两种强效CETP抑制剂acetrapib和evacetrapib能够大幅提高HDL-C水平，同时降低非-HDL-C水平，目前有大型临床试验正在进行中，以评价它们能否减少动脉粥样硬化和相关心血管事件。
本文中，我们需要牢记的是，HDL-C并非HDL的唯一特征。这些脂蛋白颗粒还有许多能减缓动脉粥样硬化发展的特性，这些特性并不能通过HDL-C浓度测定反映出来。HDL-C只能反映通过沉淀法分离出的HDL组分中的胆固醇含量。如今有多种手段可以检测HDL的其他特性，包括HDL的组成、体积、二维凝胶电泳迁移、代谢组学、促进胆固醇外流的能力以及抗氧化作用（图1a）。因此，研究人员需要扩大范围，对HDL进行多种“尺度标准”的研究，以深入理解其他可能发展为心血管保护靶点的HDL特性。
图1 | HDL与心血管疾病的联系机制。尽管a| HDL具有潜在的抗动脉粥样硬化特性，b|但在没有其他脂质或非脂质风险因子时，低HDL-C水平与冠心病风险提高没有相关性。缩写：CHD，冠心病；SSB，含糖饮料
2012年发表的MESA和MRC/BHF心脏保护研究分析结果提示，在控制了脂蛋白谱的其他特性后，HDL-C水平与心血管结果之间的相关性显著减弱。而另一方面，通过NMR检测的HDL颗粒数目与心血管结果具有独立相关性。这些结果提示，HDL-C很大程度上只是其他脂质和非脂质风险因子的标志物，而HDL的其他特性也许能提供更多信息。我们前面提到，低HDL-C水平通常伴随有腹部肥胖、缺乏锻炼、久坐、胰岛素抵抗、甘油三酯和载脂蛋白B水平升高和低度慢性炎症状态（图1b），其中，低度慢性炎症状态与心血管疾病风险提高的预测显著相关。因此，仅表现有低HDL-C水平的疾病非常罕见。这点也许可以解释为何观察性流行病学研究与临床试验和孟德尔随机化研究结果相去甚远。从人口健康和临床角度来看，尽管高HDL-C水平与低冠心病风险显著相关，但前者更多是源于健康的生活方式、低水平的内脏脂肪组织和异位脂肪和较高的胰岛素敏感性。
尽管2012年HDL领域发表的研究大差不离，这些文章还是为围绕HDL的争论增加了一些内容。研究人员还需要更多的临床前和临床数据，以解决关键的问题——HDL相关的心血管风险标志物只有HDL-C，还是同时有其他的HDL特性可以发掘？想要产生更多有功能的HDL颗粒吗？关注腰围，积极锻炼吧。
