肺栓塞（Pulmonary embolism, PE）是临床中的常见病，抗凝治疗是 PE 治疗的基础。既往 PE 的抗凝治疗依赖于肝素及华法林，在急性期治疗中，重叠应用肝素和华法林，待 INR 达标后暂停肝素，长期应用华法林。因华法林治疗窗窄，且容易受到其他药物和食物的影响，需反复测定 INR，很多患者因此而服药依从性差，或不能维持 INR 在治疗窗内，使得抗凝效果大打折扣。甚至有患者因 INR 控制不佳，出现了致命性的大出血。
随着新型口服抗凝药（Novel oral anticoagulants, NOACs）的问世，其不仅用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗及骨科术后预防静脉血栓，也广泛用于 PE 的抗凝治疗，下面我们具体介绍在 PE 的抗凝治疗中，各种 NOACs 该如何使用。
可用于肺栓塞抗凝治疗的 NOACs 有哪些？
当前已批准在 PE 抗凝治疗中应用的 NOACs 包括四种，分别为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和达比加群。其中前三种为 Xa 抑制剂，最后一种为 IIa 抑制剂。几种药物的基本特征对比见表 1。
表 1 可用于 PE 抗凝治疗的 NOACs 对比
可见几种 Xa 抑制剂代谢途径为肝、肾双通道，其中肝脏所占比例较大。肝脏代谢上述药物主要通过细胞色素氧化酶 P450（3A4），当同时应用影响到 P450 酶活性的其他药物时需格外注意，以免加重出血风险。三种 Xa 抑制剂在严重肝肾功能障碍时，均需慎用。达比加群为 IIa 抑制剂，直接作用于凝血酶 IIa，其全部经肾脏代谢，80% 以原型的形式经肾脏代谢，20% 以葡萄糖醛酸酯的形式经肾脏代谢，因而在肾功能不全时需相应调整药物剂量，严重肾功能不全时需慎用。
NOACs 用于肺栓塞的抗凝治疗，证据有哪些？
NOACs 用于 PE 的抗凝治疗，均得到了大规模的研究（表 2）证实其效果不劣于华法林，且在长期治疗中和华法林相比，主要出血并发症发生率低于华法林组 [1-4]。关于上述几个大型实验的 Meta 分析也表明，NOACs 在抗凝治疗有效性方面不劣于华法林，在出血并发症方面优于华法林。
表 2 证实 NOACs 可用于 PE 抗凝治疗的相关实验
对于表中几个大型实验有几点需要说明：
（1）EINSTEIN-E 和 AMPLIFY 实验中，利伐沙班和阿哌沙班为单药与肝素/华法林进行对比，即在 PE 的急性期抗凝及长期抗凝中，应用的均为利伐沙班或阿哌沙班，因急性期存在血栓复发及再发致命性肺栓塞风险，相应 NOACs 应用剂量加大；
（2）在 HOKUSAI 及 RECOVER I & II 实验中，急性期均先进行了 5 天的肝素或低分子肝素抗凝，后续才应用了依度沙班和达比加群；
（3）有效性评估的主要为 VTE、PE 复发及致命性 PE 的发生率；安全性评估的为主要出血的发生率。
NOACs 在肺栓塞抗凝治疗中具体如何应用？
PE 的抗凝治疗可以分为急性期、长期治疗及延长治疗三个时段，具体治疗持续的时间需根据患者 PE 复发的风险及基础病因决定。如导致 PE 的病因不能去除，可能需要终生抗凝治疗。
在急性期抗凝治疗中，要求快速、足量、有效，因此时间段内 PE 再发及进展为严重 PE 的风险大，相应地 NOACs 的剂量也要增大。比如，利伐沙班需应用 15 mgBid 持续 21 天，阿哌沙班需应用 10 mgBid 持续 7 天。而依度沙班及达比加群在急性期的前 5 天无应用指证，此时间段内需应用静脉或皮下肝素进行替代[5]。
PE 长期治疗的持续时间为 3~6 月，此时间段内抗凝治疗的强度较急性期略有降低，因而利伐沙班可应用 20 mgQd，和非瓣膜性房颤抗凝时用量相同，阿哌沙班可应用 5 mgBid，依度沙班和达比加群分别为 60 mgQd 和 150 mgBid。延长治疗时，PE 复发风险降低，为降低出血风险，可考虑降低 NOACs 用量，但尚无足够数据支持，有限的数据表明，阿哌沙班改为 2.5 mgBid、利伐沙班改为 10 mgQd 是合理的[6~7]（见图 1）。
图 1 NOACs 在 PE 抗凝治疗中的具体应用
NOACs 在 PE 抗凝治疗中的局限性
（1）NOACs 在 PE 抗凝治疗中应用的实验均为非劣性实验，在预防肺栓塞复发及进展为严重肺栓塞方面，并未表明其优于华法林；
（2）NOACs 在 PE 抗凝治疗中应用的实验入组患者，均为相对年轻，无严重并发症的人群，如严重肾功能不全、严重肝功能不全及癌症患者代表不足，这一部分患者是否也如当前研究人群一样获益，尚未充分数据；
（3）NOACs 药物过量时，或面临紧急手术，需应用有效拮抗药物，虽然当前相应的拮抗药物在积极研发，但由于经济等原因，不易获得。
小结
NOACs 在 PE 抗凝治疗中应用中，其抗凝的有效性不劣于华法林，主要出血方面优于华法林，同时可避免反复查血测 INR 等不便，其在临床中应用会愈加广泛。
了解各 NOACs 在 PE 抗凝治疗中的具体应用，对指导我们临床大有裨益。但需认识到 NOACs 在 PE 抗凝治疗中的局限性，增加关于特定人群的实验，积极研发拮抗药物，使我们能够更安全、有效地在 PE 抗凝治疗中应用 NOACs。
参考文献
1.Büller HR, Prins MH, Lensin AWA, Décousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97.
2.Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Décousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499-510.
3.Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(15):1406-15 .
4.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361 (24):2342-52.
5.Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764-72 .
6.Van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12(3):320-8.
7.Couturaud F, Sanchez O, Pernod G, Mismetti P, Jego P, Duhamel E, et al. Six months vs extended oral anticoagulation after a first episode of pulmonary embolism. JAMA 2015;314(1):31.
