研究人员常通过各项风险因素（如性别、年龄、血脂水平、血压、吸烟）来预测未来 10 年内发生心血管事件（心肌梗死或卒中）的风险。而美国、欧洲和加拿大近期发布的指南就「用药人群的确定」及「是否将 LDL-C 作为治疗靶标」两点提出了不同建议，其中，风险因素低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）正是这场争论的焦点。
近日，斯坦福大学预防医学研究中心的 Ioannidis 教授等就该问题进行了介绍，文章发布在 JAMA 杂志上。
指南对比
美国预防服务工作组（USPSTF）指南建议：存在多个心血管疾病风险因素（血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟等）及未来 10 年内发生心血管事件风险超过 10% 的成年人推荐服用低剂量到中等剂量的他汀类药物（B 级推荐）；未来 10 年内发生心血管事件风险在 7.5%~10% 之间的成年人推荐选择性地服用低剂量到中等剂量的他汀类药物（C 级推荐）。其中，LDL-C 水平并未视作独立风险因素。
ESC/EAS（欧洲动脉硬化学会）血脂异常管理指南推荐使用冠状动脉风险评估来计算未来 10 年内发生心血管事件风险，考虑了 3 个可变危险因素，即收缩压、总胆固醇水平和吸烟情况。指南建议为不同 LDL-C 水平的人提供不同的治疗，并指出，高危人群的 LDL-C 水平应降低到 100 mg/dL 以下，而无论何种人群，LDL-C 水平至少需降低 50%。
加拿大心血管协会（CCS）指南使用的是 LDL-C (或非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B) 为目标，且 LDL-C 水平至少需降低 50%。指南同时建议对所有未来 10 年内发生心血管事件风险超过 20% 的患者进行治疗；10 年内发生心血管事件风险在 10%~19% 区间的患者则推荐同时考虑血脂水平及其他风险因素来制定治疗方案。
不同指南之间建议的多样性可能反映了当前循证证据的不足。其中 USPSTF 指南的证据来自 19 项随机试验，记录了 7 万名成年人的他汀类药物降脂效果。上述试验大多只涉及一级预防人群，并证明使用低、中度剂量的他汀类药物治疗将心血管事件和死亡风险降低约 30%、全因死亡率降低 10%~15%。评估结果显示，子组年龄、性别、种族和血脂水平的结果并无显著差异。正因如此，USPSTF 指南并未强调 LDL-C 在一级预防人群中的特殊地位。
然而，研究表明他汀类药物的降脂治疗在二级预防人群治疗效果显著。在 5 年的后续随访中，使用广泛使用的他汀类药物并没有显著的过量不良反应。可在临床实践中，众多临床医生和患者认为他汀类药物的不良反应比试验中描述的更常见。一方面，对多数患者而言，降脂需要终生治疗，心血管相关事件也有可能发生在随访的 5 年期后；另一方面，降脂新药的引入增加了人们对药物长期耐受性和不良反应事件的关注。
新型降脂药物
随着新型药物，特别是可显著降低 LDL-C 水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin-9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的出现，逐渐引发了是否将 LDL-C 水平作为心血管疾病治疗的主要目标，且 LDL-C 水平究竟要降到多低的争论。就发生心血管事件的风险差异而论，LDL-C 的重要程度不及其他经典可变的风险因素，如吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、社会因素贫穷等。有研究表明，他汀类药物联用 PCSK9 抑制剂 ezetimibe，LDL-C 可在原有基础上再降低 15%~20%，而像 evolocumab、alirocumab 这样的 PCSK9 抑制剂可使 LDL-C 水平降至 30 mg/dL，甚至更低。
在最新发表的随机试验——FOURIER 研究中，这些新型药物与他汀类药物被联合应用于高危患者的心血管疾病二级预防。研究公布的 2 年随访结果显示，降脂治疗可降低复合心血管事件、心肌梗死或卒中的风险，但其全因死亡率都没有降低。在这个迄今为止最大的随机试验中（共 27564 名随机患者），并没有心血管死亡风险和全因死亡率显著增加的迹象，但他汀类药物的早期试验结果表明他汀类药物往往能降低死亡率。令人惋惜的是，这项研究提前终止，而患者的长期随访可能会解释这一差异。
FOURIER 研究没有充足的证据来说明研究中死亡率的差异，换个角度来说，这些降 LDL-C 药物也存在着不能降低死亡风险的可能。在过去的几十年里，我们已经在降低心血管事件风险、改善心肌梗死方面取得了重大进步，新型药物所产生的可能是极其有限的附加效益。此外，仍有一些未知风险因素会对心血管事件风险产生影响。毕竟直至今日，新型药物各有千秋，其临床疗效和潜在危害都有待进一步探索。
小结
已有数据表明，LDL-C 水平越低，复合心血管事件的发生就会越少。既然如此，能否将 LDL-C 视作可被归零的风险因素，能否将 LDL-C 水平降低为零？这相当于将 LDL-C 类比成烟草，既然吸烟有害，那完全戒烟则可以规避吸烟带来的风险。而其他风险因素（如血糖、血压）是有阈值的，当这些生理水平在阈值之下时，治疗所带来的危害就会大于获益。当前尚无证据支持 LDL-C 可降至无法检测到的水平。LDL-C 水平能否归零，2 年的 FOURIER 研究，甚至是典型的 5 年他汀类试验都不足以解答该问题，我们仍需要很长时间的后续随访才能解答。
目前，已获批的 PCSK9 抑制剂成本昂贵，但考虑到极高的心血管疾病发病率（对于 40~59 岁人群约为 40%，60~79 岁约 70%），以及潜在的医药市场营销活动，仅在美国，该药的用药人数就可能超过 2000 万。但是，在没有任何挽救生命的证据支持下，增加药物治疗成本并不合理。与此同时，临床上关于是否将注意力集中经典风险因素（如吸烟、高血压、不良饮食、运动缺乏等）上的争论仍在继续，医生和患者对此有充分的信心，认为有必要加强努力来解决这些问题。
