编者注：此文章篇幅稍长，您可能需要花费 10-12 分钟才能阅读完。
不知道大家还记不记得，2017 年 11 月 15 日，美国药监局（FDA）发布了一则关于痛风降尿酸药物非布司他的心血管事件通报，引起了大家的关注，余医生也曾撰文《FDA 通报了非布司他的心血管事件，如何科学看待？》进行了深入分析。在该则通报中提到，当时还没收到来自生产厂家的最终结果，一旦收到结果，FDA 将进行深入的回顾分析，并且向公众提供最新消息。据笔者了解，当时 FDA 援引数据的研究——CARES 研究已于 2018 年 3 月 12 日发表于国际知名期刊《The New England Journal of Medicine》。
在讨论研究的结论之前，我们先看看该研究的设计。该研究是一项多中心、双盲、非劣性试验，纳入的是合并存在心血管疾病的痛风患者——其实从这句对研究性质说明的话里，我们就可以获取到不少信息：多中心、双盲，大家都比较熟悉了，无疑增加了该研究数据的可靠性；什么是非劣性研究？可能有些人并不了解。这里稍作解释：以安慰剂作为对照的随机双盲临床研究是药物开发中的金标准，这种研究一般是拿新的试验药物与安慰剂进行比较，如试验结果新的试验药物优于安慰剂，则认为药物有效。但是，有些疾病我们知道是需要进行治疗的，如果不治疗会产生非常不良的后果，而且该疾病目前已有临床证明有效的药物在应用，此时，如果再拿新的试验药物与安慰剂进行比较，分配到安慰剂组的患者因为未接受药物治疗则可能会产生非常不良的后果，因此，在这种情况下再拿新的试验药物与安慰剂比较是不道德的。所以，在伦理学角度出发，更偏爱于拿新试验的药物与已证实的标准有效药物进行对比，其疗效/不良反应是否不差于/不多于标准药物，这就是所谓的非劣性试验。
此外，在这句话中，我们可以获取的另外一个重要信息是研究对象：合并存在心血管疾病的痛风患者。在深入看入组标准，包括在该研究的是合并哪些心血管疾病的痛风患者？包括：男性 ≥ 50 岁或女性 ≥ 55 岁，心肌梗死、曾需住院治疗的不稳定型心绞痛、冠脉或大脑血管再生术后、卒中、曾需住院治疗的短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、合并微血管病变或大血管病变的糖尿病。
在了解了研究设计和研究对象背景后，我们就可以接着来看研究的数据了。这是一项非常大样本的研究，研究时间从 2010 年 4 月至 2017 年 5 月历时 7 年，在北美的 320 家研究中心一共纳入了 6198 例患者，并且使用非布司他组和别嘌呤组两组的基线资料具有高度可比性。如文中表 1 所示，所有基线资料特征都无统计学差异。
不过，出人意料的是，该研究的治疗中断率和失访率也是相当高，在研究过程中，56.6% 的患者中断治疗（非布司他组 57.3% 和别嘌醇组 55.9%），且有 45.0% 的患者失访（非布司他组 45.0% 和别嘌醇组 44.9%），这么高的中断治疗率和患者失访率，无疑可能使研究的结果出现偏倚，可能使结果更偏向无效假说，也造成了研究数据的非随机性。 这一点实际上作者在研究的 limitation 里面也提到了，虽然其解释说失访者与完成试验者基线资料相似，但让笔者困惑的是，文中并没有真正把非布司他组和别嘌醇组最终完成试验的受试者的基线资料进行对比，其原因就不得而知了。
表一、患者的基线资料特征
在了解完研究设计和研究数据可能的偏倚后，我们再来看看研究结果。研究结果中包括了意向性治疗分析的主要安全终点数据以及治疗期间或停药后 30 天内发生的事件，两者的结果还不完全一致。看到这里，吃瓜群众可能就懵了，都是什么和什么啊？所以啊，读 NEJM 这些大牌期刊的研究，没点统计学基础还是不行滴。这里做一下解析，所谓意向性治疗分析，是指参与随机分组的对象，无论其是否接受该组的治疗，最终应纳入所分配的组中进行疗效的统计分析——简单说，就是最初随机分组把患者分入了非布司他或别嘌醇组，即使中断治疗和失访，这部分中断治疗和失访患者，也是要计入里面进行分析的。但是，基于该研究中断治疗率和失访率高达 56.6% 和 45.0%，我们觉得相对于意向性治疗分析，治疗期间或停药后 30 天内发生的安全事件数据更为可靠。因此，意向性治疗分析的结果我们直接略过，直接看治疗期间或停药后 30 天内发生的安全事件的数据。
表三、治疗期间或停药后 30 天内发生的安全事件
一眼看去，大多安全终点数据 P 值都 ≥ 0.05（无统计学差异），格外显眼的是心血管死亡风险（P = 0.047，即 P＜0.05，是有统计学差异的）。不过，P = 0.047 这个数值，就有点尴尬了。为什么尴尬，且看看笔者参与编写即将出版上线的统计学书籍里的这段话——
虽然 P = 0.05 作为是否有统计学意义的临界点，如 0.045～0.055 可认为是从有统计学意义到无统计学意义的转变，即可能导致错误的解释。因此，建议真实报告 P 值，即 P = 0.045 或 P = 0.055，而不是 P<0.05 或 P>0.05，这样有利于读者自己根据临床实际情况理解 P = 0.045～0.055 的意义，而不被一个 P<0.05 或 P>0.05 所蒙蔽。回归到这项研究中，P = 0.047 究竟有没有意义？基于该项研究样本量之大，即使失访率近 50%，实际完成试验的样本量仍高达 3000，应该说，统计学上确实是有意义的。
统计学是为临床服务的，在明确该差异有统计学意义后，为了指导临床，我们应该做的是进一步进行亚组分析，究竟是什么因素导致了非布司他组心血管死亡风险的增加？NEJM 的文章还是挺无懈可击的，就在读者想到这里的时候，作者就已经做完了分析。心血管死亡分析中唯一的异质性发生在两个亚组中——合并使用阿司匹林或 NSAIDs 的患者。作者的推测是：这些药物可能与更频繁的痛风发作相关，而这又会导致心血管事件的增加。而笔者的推测，使用 NSAIDs 的患者，可能也与 NSAIDs 本身会增加心血管事件风险也不无关系。然而，这些推测都因为其是偶发现象，而无法进一步分析确认。
综上所述，CARES 研究解谜，究竟应该如何理解非布司他的安全性？（后续一定会有很多追热点、标题党、哗众取宠的文章发布，笔者这里先敲黑板划重点，以免读者被人牵着鼻子走了）
①痛风会引起关节破坏及致残，并且还与高血压病、冠心病、高脂血症、脂肪肝和糖尿病有着密切的关系，痛风的患者应规律治疗，这一点是在长期的临床实践和研究中已经证实的，不以 CARES 研究的发布有所改变。
②非布司他也好，别嘌醇也罢，都是在长期的临床实践和研究中证实对痛风治疗安全有效的药物，对于大多数痛风患者而言，应积极治疗，不应惧怕药物不良反应而放弃治疗，这一点同样不以 CARES 研究的发布有所改变。
当然，非布司他与别嘌醇各有优劣：在降尿酸作用上，非布司他优于别嘌醇，但对于相当一部分患者其实使用别嘌醇也能控制达标；限制别嘌醇使用的主要不良反应是严重过敏的情况即 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性皮肤坏死症（TEN），拟使用别嘌醇的患者须行 HLA-B*5801 的基因筛查（亚裔人群该基因携带率偏高，与别嘌醇致死性不良反应密切相关）；在肾功能损害不良反应方面，非布司他优于别嘌醇，甚至在已有轻中度肾功能损害的痛风患者中也无需调整剂量；在肝功能损害不良反应方面，非布司他与别嘌醇相当；在经济上，非布司他偏贵，别嘌醇则经济实惠、
③CARES 研究表明，对于痛风合并心血管疾病的高龄患者，使用非布司他者心血管死亡事件高于使用别嘌醇者，亚组分析提示主要发生在合并使用阿司匹林或 NSAIDs 的患者。即，日后临床中应用非布司他，如果患者年龄较大（男性 ≥ 50 岁或女性 ≥ 55 岁），且以往曾有以下病史：心肌梗死、曾需住院治疗的不稳定型心绞痛、冠脉或大脑血管再生术后、卒中、曾需住院治疗的短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、合并微血管病变或大血管病变的糖尿病，并且该患者同时在应用阿司匹林或 NSAIDs，那么我们考虑使用非布司他时应小心谨慎，关注心血管事件风险。非以上高危人群，则非布司他的应用不受限制。
作者：卓正医疗风湿免疫科余金泉医生
《MedCalc 统计分析方法及应用》主编李志辉先生
