贫血是慢性肾脏病（CKD）晚期的常见并发症，可能会引起疲劳和呼吸急促等症状。CKD 贫血的发病机制复杂，但其中心特征是促红细胞生成素（EPO）相对缺乏。新信息阐明了低氧感应系统在介导 EPO 合成和释放中的关键作用。缺铁是 CKD 贫血中的第二个重要因素。铁代谢动力学的新见解已经阐明了慢性炎症和铁调素作为铁利用受损的关键介质的作用。
AJKD 杂志近来推出系列课程，通过提供专题的概述和引用关键参考资料，为肾脏病学的受训人员提供专业核心知识。在这篇文章中，美国霍夫斯特拉诺斯韦尔医学院医学部肾内科 Steven Fishbane 和 Bruce Spinowitz 教授回顾了肾性贫血的流行病学、病理学、临床评估和治疗。
一、简介
尽管可以治疗，但贫血仍然是 CKD 患者一个重要的并发症。有研究显示平均血细胞比容（Hct）随肌酐清除率降低而降低。美国第三次全国健康和营养调查（NHANES III [1988-1994]）结果显示，以男性血红蛋白（Hb）（<12 g/dL）和女性（<11 g/ dL）定义的贫血在肌酐清除率分别<70 mL/min 和<50 mL/min 时更常见。肌酐清除率<30 mL/min 的患者血红蛋白浓度平均降低 1.0 g/ dL。
在患有糖尿病的 CKD 患者中，贫血更加严重，并且在 CKD 的早期发生。国家肾脏基金会肾脏早期评估计划（KEEP）研究显示，CKD 伴糖尿病患者的贫血发生率更高（图 1）。在 3 期 CKD 患者中，22.2% 的糖尿病患者伴有贫血，在 4 期 CKD 中增加至 52.4%。3 期 CKD 患者中糖尿病伴有贫血的患病率为非糖尿病贫血患病率的 3 倍。
EPO 缺乏是 CKD 贫血的最常见原因，并且糖尿病患者的缺陷可能更严重。
图 1 有无糖尿病患者的贫血发生率
二、病理生理学
1. 背景
红细胞生成系统维持红细胞供应中的稳态以实现充足的组织氧输送。缺氧会刺激新的红细胞产生。缺氧诱导因子 1（HIF-1）被认为在细胞感受缺氧中发挥中心作用。
如果缺氧，糖蛋白激素——EPO 的产量会增加。这个 30.4kDa 的分子对哺乳动物红细胞的生产具有关键刺激作用。它由肾脏产生并循环至全身的组织受体中产生作用。尤其是在骨髓中，EPO 结合骨髓细胞表面受体以刺激红细胞生成。
2. 缺氧传感：HIF 系统
HIF 系统通过对机体组织缺氧的感应，从而识别贫血（图 2）。在常氧条件下（A），缺氧诱导因子（HIF）-α被脯氨酰羟化酶结构域蛋白质羟基化，然后经历蛋白酶体降解。 在低氧条件下（B），HIF-α不发生降解，转位至细胞核，与 HIF-β结合，并激活低氧反应元件，启动促红细胞生成素的基因转录，导致促红细胞生成素产生增加。许多其他基因，包括与铁代谢、血管生成和线粒体发生有关的编码酶和转运蛋白的基因也受到刺激。
图 2 HIF 对缺氧的识别
目前已经鉴定出 3 种 HIF-α，即 HIF-1α、HIF-2α和 HIF-3α。但还不清楚这些形式差异对于转录反应多样性的关系。HIF-1 和 HIF-2 有许多共同的靶点，与当前讨论最相关的是，HIF-2 似乎在调节 EPO 产生和铁代谢基因的活化中发挥更大的作用。这种效应差异为治疗提供了潜在的机会。目前正在研究有效稳定 HIF-α的脯氨酰羟化酶小分子抑制剂用于 CKD 患者贫血的治疗。通过刺激 EPO 和铁调节蛋白的产生，可以实现协调一致的贫血治疗方法。
3. 红细胞生成素（EPO）
EPO 是由 165 个氨基酸组成的高度糖基化分子。其主要在成人肾皮质间质细胞产生，次要来源是肝脏。在没有肾的情况下，肝脏 EPO 的产生可以显着增加。EPO合成后，被直接分泌到血流中，在其生产的细胞内没有储存。在循环中，分布体积接近血浆体积。重组 EPO 和假定的天然 EPO 半衰期约为 5 至 12 小时。
传统上将 EPO 的量表示为单位，其中 1 个单位代表用 5μmol 氯化钴刺激产生的促红细胞生成效应。在基础条件下，血清 EPO 浓度稳定且水平较低（10～30 U/L）。 在贫血的情况下，血清 EPO 可以急剧增加至超过 1000U/L 的浓度。应该注意的是，EPO 浓度依据检测方法不同而不同。 旧方法的正常范围为 10～30U/L。而最近的测定法正常范围下限为的 2～4U/L，上限为 12～18U/L。
EPO的作用是在与 EPO 受体相互作用后发生。值得注意的是，在与其受体结合后，EPO 迅速消失，表明细胞内化可能是 EPO 和红细胞生成下调的一种机制。
4. 铁和铁调素
有效的红细胞生成依赖于 EPO 和铁的充足。缺铁在 CKD 患者中很常见，非透析 CKD 患者缺铁发生率 ≥ 50%，接受透析的患者比例更高。缺铁的原因包括隐血失血、感染、全身炎症状况、外科手术、静脉穿刺、继发于铁调素浓度升高的吸收受损、以及透析、透析装置保留血液等。据估计，由于这些因素，血液透析患者每年可能会损失 ≥ 2000 毫克的铁。非依赖透析的 CKD 患者中铁损失的大小尚不清楚。
CKD 患者红细胞生成中铁的缺乏常常伴随着肠道铁吸收相对阻滞以及巨噬细胞和肝中储存铁释放减少。这种铁阻滞现象主要由肝产生的铁调素介导。铁调素浓度升高导致铁转运蛋白内化到细胞中。其结果是铁不会通过肠细胞或储存组织进入循环。铁调素浓度与机体铁储存和炎症相关。隐匿状态的炎症增加了铁调素的浓度并阻断了生成红细胞可用的铁。
血液透析患者中经常见到血清铁蛋白浓度增加，而转铁蛋白饱和度降低。由于铁调素的影响，炎症限制了红细胞生成，但通常与真正的铁缺乏重叠在了一起。
5.CKD 中的红细胞生成
在 CKD 患者中，EPO 产生的相对不足是贫血发生的主要原因。其他因素还包括缺铁、失血、炎症、溶血和营养缺乏（见表格 1）。令人惊讶的是，在不考虑贫血程度时，CKD 中血清 EPO 浓度通常不会降低。但其血清浓度下降与肾排泄功能丧失相平行。除了红细胞产生减少之外，CKD 患者红细胞存活时间也可能缩短。其原因尚不完全清楚，但透析过程中失血是导致这一现象的原因之一。
表 1 肾性贫血的常见原因
三、肾性贫血相关的症状和结果
1. 对于症状和生活质量的影响
贫血导致氧气输送到身体的器官和组织减少，造成疲劳、呼吸短促、失眠、头痛和精神敏锐度降低等症状。应该指出的是，这些非特异性症状也可能是由于尿毒症和其他原因引起的。贫血对患者整个生活质量的方方面面都会有影响。
2. 对于死亡风险的影响
有研究显示，CKD 患者血红蛋白浓度降低与死亡风险增加有关。但值得注意的是，与这些观察性研究相比，介入性试验未能发现 rHuEPO 治疗（通常达到接近正常的 Hb 浓度）可改善死亡率风险。相反，旨在将 Hb 增加至接近正常浓度（>13 g/dL）的试验发现死亡率和心血管并发症的风险增加。这导致贫血与死亡率风险增加之间的因果关系尚未解决。
3. 对于左心室肥大的影响
贫血与心脏病之间最明确的关系是左心室肥厚（LVH）的发展。LVH 与死亡率风险增加密切相关。此外，僵硬的左心室对血容量变化具有功能敏感性，这导致透析患者的肺水肿和透析中低血压的风险增加。早期的 rHuEPO 干预研究暗示了治疗诱导 LVH 消退的潜力。相比之下，更具有说服力的随机对照试验发现 rHuEPO 无益于改善或减缓 LVH。
4. 肾性贫血的其他影响
人们一直对贫血是否会通过剥夺肾脏所需的氧气来加速肾病的进展感兴趣。由于肾功能下降导致贫血变得更加常见，目前尚不清楚其间的因果关系：是贫血加速了肾功能下降？还是因为肾功能减退使贫血变得更加常见？多项研究显示 ESA 治疗对于肾脏疾病进展没有益处。
尽管还有其他贫血的不利影响，但更详细的讨论超出了本文的范围。我们认为，最明显的不利影响是由于贫血相关症状（如疲劳）导致的生活质量的降低。
四、诊断评价
世界卫生组织将贫血定义为女性 Hb 浓度<12.0 g/dL，男性<13.0 g/dL。作者认为，在非透析依赖性 CKD 中，当 Hb 浓度降至<12 g/dL 时，肾病专家应该在管理中发挥积极作用。贫血的诊断并不意味着必须启动 rHuEPO 治疗，而评估和持续监测是必要的。
CKD 贫血的初步评估涉及有针对性的临床评估，还应进行病史、体格检查和实验室检查（见表 2）。在 CKD 患者中，应特别强调缺铁和隐匿性失血的检查，因为它们在 CKD 人群中发生频繁。
1. 血细胞相关检查
我们建议血液检测包括血细胞总数和红细胞参数。白细胞或血小板计数异常应提示更广泛的骨髓疾病的可能性。红细胞小红细胞增多或大红细胞增多有助于指出促红细胞生成素缺乏以外可能导致贫血的因素。网织红细胞计数可能有助于更好地理解骨髓对贫血的反应的适当性。在贫血评估中不建议的一项测试是血清促红细胞生成素的测量。由于缺陷是相对的，测试结果对于评估或后续管理帮助很少。
2. 贫血的鉴别
评估期间，其他贫血原因可能会变得明显。骨痛和低阴离子间隙的症状可能表明需要评估异常蛋白尿状态。月经量过多可能表明妇科疾病，如子宫纤维瘤。缺乏叶菜类蔬菜的饮食或高平均红细胞体积可能表明叶酸缺乏。渐进性体重减轻可能表明需要评估恶性肿瘤。体格检查发现脾脏肿大可能提示为原发性血液病。
3. 铁状态评估
鉴于该人群中铁缺乏的频率，所有患有 CKD 和贫血的患者都应进行铁状态评估。最常用的是血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）。前者反映身体铁的储存，TSAT 是循环铁的量度。在 CKD 患者中，血清铁蛋白浓度通常由于炎症的存在而独立于铁状态增加，因此需要更全面的评估方法。
在一般人群中，血清铁蛋白浓度<30ng/mL 或 TSAT<15% 强烈提示缺铁。然而，对于 CKD 患者的铁缺乏诊断来说，这两种铁检测方法往往都不准确。对于血液透析患者，缺铁时血清铁蛋白浓度可能<300ng/ml 或 TSAT<20%。对于非透析依赖性 CKD 患者，缺铁时，血清铁蛋白浓度可能<100ng/mL 或 TSAT<15%。
其他检查已用于评估铁的状态。网织红细胞 Hb 含量（CHr）是检查网织红细胞的短循环寿命的方法，是近期铁状态的「快照」反映。还有另一个检查项目，即低色素红血细胞百分比。但两者都还未能进入主流临床应用。
表 2 肾病贫血的评价
五、肾性贫血的治疗
1. 简介
CKD 治疗贫血的基石是 rHuEPO（促红细胞生成素类似物）治疗。在撰写本文时，非促红细胞生成素类似物的新药正在开发中。在本节中，作者使用广义的 ESA 作为所有药物的术语，包括刺激红细胞生成的促红细胞生成素类似物。
2. 铁剂治疗
理想情况下，ESA 的治疗应该暂时停止，直到完成初步的贫血评估。表 3 列出了 KDIGO 指南中何时开始铁治疗的建议。
表 3：KDIGO 指南推荐的何时使用铁剂治疗
有口服铁剂和静脉铁剂（IV 铁）可用于贫血治疗。口服药物通常对血液透析患者无效，对非透析依赖性 CKD 患者仅适度有效。口服铁磷酸盐结合剂柠檬酸铁是个例外，其在两个人群中都高度有效。目前还不清楚其优于其他口服药物的原理。在透析患者中，其可显著增加铁参数并且改善 ESA 响应。
与口服铁剂形成对比，IV 铁通常是高效的。美国最常用的是蔗糖铁，其他形式的 IV 铁包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、纳米氧化铁、羧基麦芽糖铁和异麦芽酮糖铁等。
对于血液透析患者，有三种给药策咯：第一种策略是「饱食疗法」，即每 1～3 个月进行缺铁检测，如果检测出缺铁，则给予短程 IV 铁。典型的方案是在 10～12 个透析疗程中给予 1000 mg 蔗糖铁或葡萄糖酸铁；第二种策称为「维持疗法」，即为了预防失血，每周给予 IV 铁；第三种策略为单剂量给予大量的铁，在血液透析治疗中并未广泛使用。
对于非透析依赖性 CKD 患者或腹膜透析患者，静脉使用 IV 铁需要建立通路，因此患者可能会开始选择口服铁剂治疗。当使用 IV 铁时，应该适当观察低血压或超敏反应的发展。此外，应该注意保存创建血管通路的静脉，为日后透析准备。
在撰写本文时，静脉铁剂安全性尚未得到充分评估。KDIGO 的建议有助于确保有效的治疗，同时避免潜在的风险（见表 3）。 一个安全问题是 IV 铁可能使铁更容易被细菌和其他微生物所利用。因此，我们建议在急性感染期间不使用 IV 铁，特别是当存在菌血症时。
（3）ESA 治疗
应用 ESAs 治疗是慢性肾脏病贫血治疗的标志。表 4 列出了常见 ESA 的半衰期和指南推荐的起始剂量。表 5 列出了 KDIGO 指南中关于 ESAs 初始和维持治疗的建议。
表 4 红细胞类似物的半衰期和推荐的起始剂量
表 5 KDIGO 指南推荐的 ESAs 初始治疗和维持治疗建议
在开始用 ESA 治疗后，应每周监测 Hb 浓度直至达到 Hb 稳定性和目标。一个合理的目标是在治疗的第一个月内 Hb 浓度增加 1 g/dL（ESA 治疗期间的目标 Hb 浓度是有争议的）。如果 Hb 增加过多（2 周内>1 g/dL），ESA 剂量应减少 25% 至 50%。随着 Hb 浓度增加，应监测血压反应，因为某些患者在治疗期间血压会升高。我们建议在初次 ESA 治疗期间每月检查铁的状态。
与部分纠正严重贫血相反，ESA 治疗至完全血红蛋白浓度正常化是否会导致生活质量进一步增加的还不明确。但心血管和血栓栓塞的安全风险已经变得明显。ESA 对正常 Hb 靶标治疗风险增加的原因尚不清楚。FDA 建议使用达到治疗效益所需的最低 ESA 剂量。
图 3 ESA 治疗过程中靶血红蛋白（Hb）浓度是益处和风险平衡的重要决定因素。在较低的目标下，有明显的好处，几乎没有风险证据; 在更高的血红蛋白目标下，风险增加而没有伴随的益处。
综上所述，所有关于 CKD 患者 ESA 治疗的资料都表明，基线 Hb 浓度<10 g/dL 和中等治疗目标的患者获益明显。当 Hb 浓度超过 11 g/dL 并接近 13 g/dL 时，治疗的潜在益处减少并且风险增加。我们的建议是将 Hb 浓度定在 10～11.5 g/dL，旨在为患者提供治疗益处，同时减少潜在风险。
同所有的治疗一样，这也需要根据临床判断。Hb 靶标的个体化可基于患者特征来考虑。例如，如果患者无症状且生活活跃，ESA 处理的 Hb 浓度为 10 g/dL，则没有理由进一步提高血红蛋白浓度。相反，对于年龄较小的活动患者，血红蛋白浓度为 10.5 g/dL 时仍持续疲劳，可尝试治疗至较高的 Hb 浓度。
学习完慢性肾病贫血相关知识的更新，我们来做几道测试题进行检测吧！
案例 1：一名 54 岁男性，患有糖尿病，高血压和冠状动脉疾病。正在接受 CKD 治疗。他的 eGFR 在过去的 2 年中从 40 降至 14 mL /min/1.73m2。 患者主诉疲劳感增加。 红细胞指数正常，铁代谢相关测试结果和血清叶酸和维生素 B12 浓度正常。
问题 1：患者贫血的最可能原因是什么？
A. 糖尿病 B.相对促红细胞生成素缺乏症 C.缺铁 D.多发性骨髓瘤
问题 2：哪个因素是感应细胞缺氧最重要的因素？
A.促红细胞生成素；B.铁调素； C.缺氧诱导因子（HIF）- 脯氨酰羟化酶； D.成纤维细胞生长因子 23；E.Ferroportin
病例 2：一名 76 岁的糖尿病患者和 4 期 CKD 患者，出现进行性贫血。血液测试结果值得注意的是以下数值：血钾 5.5mE/L；血清肌酐 3.2 mg/dL；和血清钙 12.6 mg/dL。血红蛋白浓度为 7.5 g/dL，红细胞指数正常。血清铁蛋白浓度为 358ng/mL，TSAT 为 20.2%。
问题：除了促红细胞生成素缺乏之外，在这种情况下排除贫血的其他原因还是很重要的？
A. 缺铁；B. 甲状旁腺功能亢进症；C. 恶性肿瘤；D. 甲状腺功能减退症；E. 心内膜炎
病例 3：一个 28 岁的系统性红斑狼疮患者在长期各种免疫抑制治疗后开始血液透析治疗。当她开始透析治疗时，开始使用 epoetin alfa 治疗，血红蛋白浓度为 7.1 g/dL。Hb 浓度在 2 个月内增加至 9.8 g/dL，但尽管随后其 epoetin 剂量增加，但未能进一步增加。她主诉持续疲劳。症状和血清学检查结果提示她的狼疮无活动。 红细胞指数正常，血清铁蛋白浓度为 26ng/mL，TSAT 为 13.7%。
问题：贫血治疗的下一步会是什么？
A. 增加狼疮治疗药物；B.增加透析时间；C.进一步提高依泊汀的剂量；D.改为腹膜透析 E.用 IV 铁治疗
答案：B C C E
