一、INR控制不佳致卒中风险升高
对于房颤患者，现在临床上面临的选择是抗凝还是左心耳封堵术。无论是传统抗凝药还是新型抗凝药都存在一定的局限性。首先看华法林INR达标率控制在2.0～3.0之间，达标率达到70％～100％。反之，如果不抗凝或者达标率低的话，那么生存率也显著下降。所以，抗凝治疗首先抗凝强度的控制非常重要。在国际上，抗凝50％都是达标的。在临床中，有一半的病人很难稳定地维持在达标范围内。长期随访发现，不管任何年龄段，只要达到5年，停药率非常高。大约60％的患者不能继续坚持服用华法林。
二、新型抗凝药物
目前新型抗凝药出现的越来越多。在2009年欧洲心脏病学会年会上，首次公布迄今为止最大型的房颤转归临床试验RE-LY（新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价）研究数据。结果显示，达比加群酯（150mg bid）在同时减少缺血性卒中和出血性卒中方面优于华法林，研究还显示了与控制良好的华法林治疗相比，达比加群酯在减少致命性出血事件以及颅内出血事件方面具有显著优势。利伐沙班在治疗期间，栓塞减少21％，阿哌沙班减少栓塞21％。最重要的是出血，AVERROES研究是一项双盲研究，5599名中风高危且不适合维生素K拮抗剂患者随机分入阿哌沙班（5 mg bid）或阿司匹林（81～324 mg/d）组，明确阿哌沙班是否优于阿司匹林。平均随访1.1年。主要研究终点为中风或全身栓塞事件。死亡率在阿哌沙班和阿司匹林组分别为3.5％／年和4.4％／年（HR 0.79，95％ CI 0.62－1.02，P＝0.07）。主要出血事件在阿哌沙班组和阿司匹林组分别为44个（1.4％／年）和39个（1.2％／年）（HR1.13，95％ CI 0.74－1.75，P＝0.57）；11名阿哌沙班和13名阿司匹林组患者发生了颅内出血事件。心血管疾病导致首次住院的危险性在阿哌沙班组明显降低（12.6％／年vs15.9％／年，P＜0.001），与阿司匹林组比较。亚组分析得出类似结果（图1）。
AVERROES研究显示,对于不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患者，与阿司匹林相比，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞的风险大于50％，同时并不增加大出血的发生率。此外，阿哌沙班与阿司匹林相比，缺血性事件和大出血的复合终点、心血管原因住院、严重不良事件显著减少和停药率均明显降低。
阿哌沙班作为新型的口服抗凝制剂在减少血栓栓塞事件上毋庸置疑优于阿司匹林，即使在过去曾经应用过华法林不能耐受或出血的患者中应用阿哌沙班，与阿司匹林相比仍能明显减少血栓栓塞事件，且不增加大出血发生率。为这些不愿或不适合服用华法林而又需要抗凝治疗的患者提供了更好的选择。
以往的荟萃分析显示，华法林与阿司匹林在房颤抗栓治疗中相比疗效更好，但出血增加。而AVERROES研究中阿哌沙班在疗效更优同时大出血的发生率与阿司匹林相当的情况下，证实了其具有非常好的安全性。
房颤伴有栓塞危险因素的患者大多需要长期抗凝治疗，需要抗凝药物应具有很好的耐受性，方便长期服用。阿司匹林广泛应用于冠心病患者的一级预防及二级预防，已经被证实具有良好的耐受性。AVERROSE研究中阿哌沙班的停药物比阿司匹林降低12％，且不良事件少。印证了阿哌沙班具有很好的耐受性，方便长期服用。
AVERROES研究通过阿哌沙班与阿司匹林在房颤抗栓治疗中的比较，证实了前者在有效性、安全性、耐受性方面的优势。为不适宜应用华法林的患者提供更好的选择。结合ARISTOTLE和AVERROES两项研究来看，在有效性方面，与华法林相比阿哌沙班使卒中或体循环栓塞风险显著降低21％，与阿司匹林相比降低55％；在安全性方面，与华法林相比阿哌沙班使大出血风险降低31％，和阿司匹林相当;在耐受性方面，阿哌沙班组停药率较华法林组降低27.5％，较阿司匹林组降低12％。此外，阿哌沙班较华法林降低死亡风险11％，是至今唯一被研究证实不但卒中预防的效果优于华法林，大出血的风险显著低于华法林，同时降低全因死亡率的新型口服抗凝血药。最近有关新型口服抗凝血药与华法林的多项大型多中心随机临床试验，包括RE-LY研究和ROCKET-AF研究等，在卒中预防方面均显示了与华法林相比有较大的优势。新型口服抗凝血药因不需血药监测，服用方便，必将为房颤患者卒中预防提供更好的选择，从而改善我国房颤抗凝治疗的现状。
总的来说，新型口服抗凝药可减少出血性卒中达50％以上。在《2012年欧洲房颤指南》中，抗凝治疗适应证进一步扩张。比起2006年的抗凝治疗指南，房颤在欧洲的新房颤指南里，抗凝治疗适应证扩大了50％。抗血小板治疗（如阿司匹林联用氯吡格雷或者当患者无法耐受两药联用而采取效果更差的阿司匹林单药应用）以预防卒中应当仅限用于拒绝服用任何形式的口服抗凝药物的房颤患者。
ESC2012年指南关于NOAC更新内容如下：
1. 患者具有OAC适应证，无法维持INR在2.0～3.0之间（因华法林副作用、不能或不愿意监测INR）。（Ⅰ类适应证，证据水平B）
2. 建议患者服用OAC时，首选NOAC。（Ⅱa类适应证，证据水平B）
3. 达比加群多数患者150 mg bid；年龄大于80岁，服用相关药物（如维拉帕米等），高出血风险和中度肾功能受损110 mg bid（CrCL 30～49 ml/min）。（Ⅱa类适应证，证据水平C）
4. 利伐沙班常规20 mg qd，中度肾功能受损者15 mgbid。（Ⅱa类适应证，证据水平C）
5. 服用NOAC的患者每年需作至少一次肾功能检查，肾功能障碍者，每年肾功能检查2～3次。（Ⅱa类适应证，证据水平B）
6. 对于严重肾功能受损者，不推荐NOAC（CrCL<30ml/min）。（Ⅲ类适应证，证据水平A）
达比加群150 mg bid显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险，包括出血性卒中。临床试验中，由于种种原因OAC停药率依然较高。达比加群150 mg bid和华法林的停药率分别是16％和10％；2年时停药率分别为21％和18％，而因消化不良的停药率，达比加群150 mg bid和华法林的停药率为11.3％和5.8％。
三、左心耳封堵术预防卒中
服药抗凝药过程是漫长的，而且作用局限。就算效果是完美的，也不可以全部应用。无论是NOAC包括直接凝血酶抑制剂（达比加群），或因子Ⅹa抑制剂（利伐沙班，阿哌沙班）还是华法林，大约21％～28％的患者会因为药物不良反应会因为出血，主要是消化道出血而停药。至少有20％～25％的患者无法长期口服抗凝药。
左心耳是一个带钩的长管状结构，心耳壁由梳状肌形成小梁，小梁间有缝隙。左心耳和左房腔之间有一直径10～40 mm的颈，位于左上肺静脉和二尖瓣瓣环之间，冠状动脉回旋支靠近左心耳开口基底部。左心耳独特的钩状结构以及内膜面丰富的肌小梁易于造成血流淤滞；房颤患者心腔内径增大和左心耳心内膜纤维化等都是血栓形成的诱发因素。非瓣膜病房颤患者左房血栓90％以上存在于左心耳，左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增加3倍。即使恢复窦律后，左心耳收缩顿抑，仍有可能再形成血栓。
尽管房颤时血栓主要来自于左心耳，但并非全部。目前临床上外科长期使用左心耳切除术或者闭合术以减少房颤患者的卒中风险，但迄今尚未有大型对照临床研究对此提供肯定的证据。针对WATCHMAN左心耳封堵系统的PROTECT-AF研究提示。WATCHMAN植入成功率88％，WATCHMAN组血栓事件发生率3.0／人年，WATCHMAN降低卒中相对风险29％（P＞0.05）。尽管由于学习曲线的原因，封堵组的并发症明显高于口服抗凝药物组，但其主要终点事件不劣于药物组。另一组使用Amplatzer Cardiac Plug的研究结果与此相似。目前，介入性左心耳封堵尚无法作为口服抗凝药物的替代疗法用于卒中的预防。
左心耳封堵器（PLAATO和WATCHMAN）的基本结构相似。自膨胀镍钛记忆合金笼状结构支架的外面包被可扩张的高分子聚合物膜，镍钛合金支架的杆上有锚钩（类似鱼钩上的倒刺），可以协助装置固定在心耳中以免脱落。高分子聚合物膜可以封闭左心耳心房入口，隔绝左心耳和左房体部，防止血流相通。封堵器置入后，左心房内皮细胞会在高分子聚合物膜表面爬行生长，一段时间后形成新的内皮。封堵器通过特殊设计的房间隔穿刺鞘和释放导管释放。经皮左心耳封堵治疗系指使用特制的封堵器使LAA闭塞，从而达到预防心房颤动血栓栓塞目的，是近年来发展起来的一种创伤较小的操作简单、耗时较少的治疗方法，目前许多学者致力于应用该技术预防心房颤动血栓栓塞的研究，并取得了很大的进展。
从2001年开始，经皮左心耳封堵治疗先后在动物身上、人身上进行了实验研究。早期研究使用的是PLAATO左心耳封堵器，初步证实了该项技术的可行性、安全性和有效性。2002年Nakai等首先在Circulation?上发表了25条狗置入PLAATO封堵器的实验结果，术中采用心腔内超声和左心房造影来确定封堵器周围是否有渗漏，有渗漏者重新选择合适型号的封堵器。所有的实验动物均成功地置入了封堵器，随访2天～6个月，封堵器无移位、变形、表面无血栓形成。将实验动物安乐死后行组织学检测显示：术后1个月，封堵器左心房侧表面内皮覆盖率为90％，术后3个月为100％。同年Sievert等在Circulation?上发表文章，最先报道了在人身上置入PLAATO封堵器的可行性和安全性。该研究入选了15名不适合长期抗凝治疗并有脑卒中高危风险的慢性房颤患者，14例患者均一次置入成功，术后1个月经胸片及食管内心脏超声（TEE）证实封堵器无移位、破损，其心房面光滑，无血栓形成。
PREVAIL试验是一项前瞻性、随机、多中心的研究。在美国的41个医疗中心入选了407名患者，随机以2∶1的比例分配到封堵器治疗组和华法林对照组。主要终点：①术后7天内死亡率，缺血性卒中，栓塞和需干预的其他并发症；②复合终点：卒中、栓塞，心血管／不能解释的死亡；③7天后缺血性卒中／栓塞发生率。试验有新加入的中心和新的术者，但均得到强化训练，非常有效。封堵器的置入成功率为95.1％，较先前的PROTECT-AF试验的置入成功率91％明显提高。
与PROTECT-AF 试验中心脏穿孔发生率1.6％相比，PREVAIL试验中已降至0.4％。PROTECT-AF试验中的心包填塞为2.4％，而PREVAIL为1.5％。这两个试验都没有出现手术操作相关的死亡。
一级有效终点是比较中风、体循环栓塞、心血管死亡或无法解释的死亡的构成比，先前的PROTECT试验恰恰是丢掉了这一可以展示的非劣势结果，事件发生率略高于成功的标准。事实上，这些结果报告的较早，迄今为止，仅有58名封堵器植入者和30名对照者坚持随访至18个月，因而引起了FDA的警觉。尽管参加试验的患者CHADS2打分略高，平均为2.6分，但与华法林对照组以及华法林既往的研究结果相比，还是华法林组中风发生率较低，因此，没有彰显出封堵器的优势。
WATCHMAN较华法林抗凝不良事件发生率降低，高危患者LAA封堵净临床获益更大。微创外科切除左心耳涉及到效益卫生经济学。老年人做这样手术很安全，左心耳封堵术过去热度不高的很大一部分原因就是做得少，并发症高。现在WATCHMAN可以回收了，并发症发生率有所减少。干预左心耳预防卒中首次写入指南，对于高卒中风险，长期抗凝存在禁忌的房颤患者，行经皮左心耳关闭。
四、心内及心外联合左心耳闭塞术（LARIAT系统）
LARIAT系统是目前唯一获得美国FDA与欧洲CE注册许可的产品，其通过心内及心外途径联合进行，包括直径0.025英寸心内磁头导丝和直径0.035英寸的心外磁头导丝，这两种导丝磁性相反，从而达到端头相吸吻合的目的。心内磁头导丝通过静脉系统及房间隔穿刺进入左房至左心耳内，然后沿导丝将直径15 mm的顺应性闭合球囊导管送到左心耳顶部。另一心外磁头导丝则经皮经胸穿刺送到左心耳顶端的心外膜面。心内外磁头导线在磁力的作用下实现隔壁对吻形成心内外导丝连接。在造影与食道超声的引导下，通过LARIAT闭合递送装置将预先系好的闭合线圈沿心外导丝套在与球囊充盈的左心耳上，最后通过滑推进行线圈结扎。术前应行CT检查，以除外两叶或多叶心耳结构等解剖变异，由于同时需要在心外胸腔内操作，因此，有胸膜粘连的患者（包括曾经做过心脏手术，心外膜炎及胸部放疗）不适合此操作。
五、后华法林时代，新抗凝药、左心耳封堵还是导管消融？
欧洲心律学会调查LAA封堵现状，目前欧洲有24个中心，平均（10.6±11.7）例／年的手术量，73％的中心年手术量≤10例。50％的中心术中施行镇静麻醉，50％中心施行全麻。手术并发症的发生率为0～10％，其中心包填塞的发生率为0～10％，大出血的发生率为0～8％，封堵器脱载的发生率为0～20％。干预左心耳预防卒中也首次写入指南。对于高卒中风险，长期抗凝存在禁忌的房颤患者，行经皮左心耳关闭（Ⅱb类适应证证据水平B）。接受开胸术AF的患者同时左心耳切除（Ⅱb类适应证证据水平C）。
房颤患者的卒中预防至关重要。虽然华法林及新型抗凝药物的应用大大降低了卒中事件的发生，但仍存在出血、用药量不足、依从性差等缺陷，而且有相当一部分患者用药疗效不显著或存在抗凝禁忌，卒中隐患仍然存在。左心耳部被认为是房颤患者导致栓塞事件的血栓形成主要部位，对左房耳部解剖及生理更好的认识开启了左心耳外科闭塞术及经皮左心耳封堵技术的发展，而近年来一系列研究表明经皮左心耳封堵术与传统药物治疗相比，可降低卒中的发生率，对于抗凝禁忌的患者尤为适用。OAC仍是房颤抗栓治疗的主要选择，对于非长程持续房颤，LAA封堵与导管消融的优劣有待进一步评估，导管消融可能更优。LAA封堵可作为OAC预防AF栓塞事件的重要补充。
LAAC是近两年发展起来的新方法，多数作者认为对于非瓣膜病引起的房颤，LAAC提供了除最佳选择华法林外另一种相对无创、简单的新治疗策略，动物试验及临床应用初步表明该方法安全、易行、有效，近、中期随访结果令人鼓舞，具有很好的临床应用前景。但在广泛应用于临床前，仍需要更长时间的随访及更大样本的临床试验来评价，对其作进一步的血流动力学和神经体液方面的研究以加强对其病理生理方面的认识，并证实其减少中风发生的有效性及长期的安全性。
个人简介：
马长生
首都医科大学附属北京安贞医院
主任医师、教授、博士生导师
现任北京安贞医院心内科主任。主要从事心血管疾病介入治疗的临床研究和推广普及，为我国该领域的学科带头人之一。现兼任中华医学会心血管病分会副主任委员、中国医师协会心内科医师分会副会长兼总干事、中国生物医学工程学会常务理事兼心律分会侯任主任委员。
