为什么会重新提起固定复方制剂药物的话题？当今不仅仅是中国，全球各国医疗领域的高血压治疗都面临着高血压患者的治愈率低和达标率低的问题，而新型固定复方制剂的应用有可能解决高血压患者的治愈率低和达标率低的问题。
在高血压治疗的历程中，中国是最早采用传统复方制剂来控制高血压这类疾病的国家之一。传统复方制剂的降压效果明显，价格低廉，在我国上世纪70～80年代曾被广泛运用于高血压领域的治疗。
上世纪90年代以后国际医学界对于高血压的治疗有了一个新概念：用固定复方制剂来治疗高血压临床效果是可以肯定的。这个高血压治疗新概念被引入我国，由此出现了新型固定复方制剂与国产复方制剂的区分。
为什么会重新提起固定复方制剂药物的话题？当今不仅仅是中国，全球各国医疗领域的高血压治疗都面临着高血压患者的治愈率低和达标率低的问题，而新型固定复方制剂的应用有可能解决高血压患者的治愈率低和达标率低的问题。
当今的高血压患者可以做到每人一天一口水、一片药，就可以将血压控制良好。就使临床医师的治疗环节便捷性提高很多，患者也在血压控制的过程中得到了便利。固定复方制剂在当今高血压治疗领域属于优化联合的范畴，也属于简化临床治疗流程的范畴。
固定复方制剂最重要的临床意义就是联合用药及简化治疗环节（图1）。对于高危人群，尽早启动降压治疗，控制血压越早越好；起始联合治疗能够帮助大部分患者降低血压至目标值。对于高危难治性高血压患者而言，即使是血压小的差别（20 mm Hg以上）都显示出对预后的不同影响。
新版的指南流程中明确规定：当高血压患者的血压高于目标血压20/10 mm Hg，或者该患者属于高血压疾病中的高危患者，临床上应该采用起始联合用药控制该类患者的血压。在起始联合的过程中，临床医师可以采用固定复方制剂来控制患者的血压。在低危高血压患者中，由于不能很好控制血压，需要联合治疗时，临床医生也可以采用固定复方制剂来控制血压。新版的高血压防治指南把固定复方制剂在高血压药物治疗流程中设定到了一个相当重要的位置。无论高血压患者的血压高低或是否为高危患者，都可采用固定复方制剂来控制其血压水平。目前估计我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。这部分的高血压患者在我国的2亿高血压人群中占相当大的比例。
在联合用药的过程中要强调固定复方制剂
新型固定复方制剂优点是使用方便，可有效改善患者治疗的依从性，新型固定复方制剂是联合治疗的新趋势。对2～3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。随着高血压患者用药的片数总量不断增多，患者对用药的依从性呈下降趋势。高血压用药依从性降低是全球高血压治疗领域面临的问题。
如果我们依然保留患者服用药物的成分，一个片剂或多个成分做成两个片剂来让高血压患者服用，在保证治疗需求的前提下，能够极大提高高血压患者的治疗依从性。近几年的研究结果显示，服用固定复方制剂可以至少提高患者治疗依从性达20％。我们不改变药物成分，仅仅是药物制作工艺的改变，就可以将高血压治疗的依从性提高到20％，这种做法在高血压治疗历程中是一个非常大的进步。
药物依从性的提高要直接转化成临床实践的获益，持续的依从性提高一定会带来持续的血压控制。持续的血压控制和间断的血压控制对患者而言，前者会使患者临床获益最大化。因此，固定复方制剂制作工艺的改变带给患者的获益极为重要。
另一方面是卫生经济学的获益。从经济学角度来评价，一种随意的联合与固定复方的联合相比较，无论是急诊用药还是持续用药的费用或患者在住院期间总的费用水平结果来看，固定复方制剂的联合带来高血压患者的依从性提高，能够使高血压药物治疗整个经济学获得较高的评价。
如何评估传统复方制剂与新型固定复方制剂的优劣？
首先分析新型固定复方制剂：一般由不同作用机制的两种药物组成，组成成分非常清楚。目前我国上市的新型固定复方制剂主要包括：ACEI＋利尿剂、ARB＋利尿剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂＋利尿剂，二氢吡啶类钙通道阻滞剂＋RAS阻断剂等。
传统复方制剂组成成分主要有：西药＋中药、有降压作用的中药复方、有降压作用的西药＋其他（维生素C、补钾）等。我国传统复方制剂包括：（1）复方利血平（复方降压片）；（2）复方利血平氨苯蝶啶片（降压0号）；（3）珍菊降压片等，以当时常用的利血平、氢氯噻嗪、盐酸双屈嗪或可乐定为主要成分。此类复方制剂组成成分的合理性存在一定争议，很多传统复方制剂成分复杂，不能很清晰的加以划分。
新型固定复方制剂与传统复方制剂的作用机理不同传统固定复方制剂可以是中药、西药或中西药复合，其作用机理不明确，循证证据欠缺。首先我们要阐述清楚一个复方降压片中，西药或中药成分的作用机理是什么？它成分中的哪一种单体具有临床治疗作用？在降压的哪一种环节发挥了作用？对于这几个问题，我们很难解释清楚，只能从临床疗效来判断它的治疗效果。现在看来，传统复方降压制剂中各组成成分（除利尿剂外）均非指南推荐的一线降压药物；其次，组分的配比欠合理，大部分复方制剂由3～10种成分组合而成，无法获知各组分间是否会发生药物相互作用导致的不良反应。
新型固定复方制剂以指南推荐的高血压一线治疗药物为基础，一般由2～3种降压药物组合而成，各组分间相互作用机理明确。新型固定复方制剂的作用机理非常清楚，它的优化联合应用符合绝大多数高血压患者发病机理的主要三个环节（RAS激活、血管平滑肌兴奋－收缩耦联及水钠潴留）。
ARB可选择性阻断ATI受体（ATIR），进而阻断异常激活的RAS系统，通过抑制血管收缩，降低外周阻力，抑制醛固酮分泌，消除水钠储留来达到有效降压的作用。ARB受体阻滞剂是新型固定复方制剂应用最多的药物。研究数据显示（图2），其临床的治疗效果值得肯定。
传统复方制剂循证证据明显欠缺
当今的临床医学逐渐与循证医学相结合，从循证医学证据的角度来分析，传统复方制剂证据明显欠缺。我们期望生产传统复方制剂的厂家及政府要从循证医学的角度出发，搜集更多证据来证明传统复方制剂可以有效控制高血压。我们用传统复方制剂治疗高血压的起步时间比较早，却没能通过循证医学的方法拿出我们相应的证据。新型固定复方制剂的循证证据比较充分，RAPiHD研究（以厄贝沙坦氢氯噻嗪片作为重度高血压患者初始治疗的疗效和安全性研究）在《临床高血压杂志》上发表。该项为期7周的临床试验充分表明，厄贝沙坦氢氯噻嗪片能够有效降低血压,在5周内使47.2％的重度高血压患者血压达标（坐位舒张压＜90 mm Hg），为重度高血压患者带来了更多益处。厄贝沙坦氢氯噻嗪片有效降压，提高控制血压达标率。其他的新型固定复方制剂的循证医学证据也很充分。
新型固定复方制剂与传统复方制剂在药代动力学上的差别
我国传统复方制剂（复方降压片、复方利血平及复方罗布麻片等）药代动力学都是短效的，为了有效控制血压，它们的用量一般都是一天两次或三次。服药次数增多不仅使得患者的依从性受到一定的影响，更重要的是带来血压波动幅度大的问题。这种现状对高血压学界提出了血压控制的高标准要求。以厄贝沙坦氢氯噻嗪片为代表的新型固定复方制剂，因为其长效的药代动力学作用，能够平稳降压，全程控制血压达标水平。
传统复方制剂和新型固定复方制剂的安全性上也存在差别。传统复方制剂的不良反应比较多，传统复方制剂在我国基层医院使用很广泛，目前对传统复方制剂不良反应没有设定一个评估标准。所谓药品的不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，它是由药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应。传统复方制剂的药物说明书上厂家对不良反应的注释仅是目前不清楚或不详。
2013年3月4日，我国发布了关注中西药复方制剂珍菊降压片的用药风险数据：2012年1月1日至2012年12月31号，国家药品不良反应监测中心数据库（CFDA）有复方制剂珍菊降压片的用药风险不良反应病例报告共计443例。不良反应／事件主要累及胃肠系统、精神系统、神经系统及皮肤及其附件等。据研究数据显示，该药的不良反应主要与其药物成分有关，联合用药时严重不良反应病例的比例增加。复方制剂珍菊降压片是我们中国目前用于治疗高血压最常用的药物，却存在这么多的不良反应病例，严重的不良反应病例报告达4.76％。
CFDA通报的两个典型病例
病例1：患者，女性，49岁。有高血压病史，服用珍菊降压片，一片／天2年余。近期无明显诱因下出现四肢乏力伴胸闷，症状呈进行性加重，继发出现双上肢抽搐，双手僵硬呈爪型。急诊检查血压146/92 mm Hg，血钾2.9 mmol/L，给予积极补钾治疗，症状明显好转。数日后再次出现上述症状，复查血钾3.2 mmol/L，以“低钾血症”收治入院。
入院后给予积极补钾，停用珍菊降压片改为坎地沙坦控制血压，患者好转出院。分析：长期用药导致低钾血症，首次低血钾症出现后未及时减量或停药导致低血钾再次发生。
病例2：患者，女性，69岁。患者因头痛1月入院，有高血压病史，一直服用珍菊降压片，入院前一个月服用卡马西平、布洛芬等药物，入院后发现肝损害、低纳、低氯，ALT 412 u/L，AST 117 u/L。入院后给予补电解质、护肝等治疗，半个月后肝功能指标有恢复，但低纳、低氯仍明显，转上级医院继续治疗。
总结分析：卡马西平、氢氯噻嗪、盐酸可乐定以往均有引起肝功能损害或水、电解质代谢紊乱的报道，合用会导致肝功能损害和严重的电解质紊乱。布洛芬可以拮抗氢氯噻嗪的利尿作用。
通过这两个病例可以看出，虽然传统复方制剂在中国有着悠久的应用历史，但是我们要关注传统复方制剂在临床中诸多问题。由于新型固定复方制剂的绝大部分组方都配有利尿剂，尤其是噻嗪类利尿剂，而利尿剂在治疗高血压过程中不良反应是低血钾。血钾降低为患者带来糖脂代谢紊乱，即利尿剂相关糖代谢异常。导致降血压药物新发糖尿病出现。
新型固定复方制剂与利尿剂联用的注意事项
利尿剂在高血压治疗中的地位不容忽视，在当今新型固定复方制剂中，利尿剂的风险是最高的，但是利尿剂是降压治疗不可缺少的重要组成部分，导致低血钾的原因与它的剂量有关。在临床工作中，我们要合理掌握利尿剂的剂量，最大化发挥它在固定复方制剂联合应用对血压的控制。《欧洲心脏病学杂志》发表了一篇文章，统计学家专门从10万名高血压患者的处方中，计算出了利尿剂的剂量、血压的控制与低血钾的比例问题（图3）。统计数据显示：随着利尿剂（双氢克尿噻）剂量增加至25 mg，收缩压的增加得到了有效控制（收缩压下降15 mm Hg）；血钾下降也得到了控制（血钾下降0.3 mmol/L）。
新型固定复方制剂联合利尿剂时，利尿剂的剂量一般都是12.5 mg或25 mg,对患者收缩压下降和血钾的降低能有很好的控制，对患者血压控制有着很好的获益。厄贝沙坦氢氯噻嗪片与利尿剂的组合使高血压患者的低血钾发生率降得很低，临床使用时安全性比较高。
传统复方制剂与新型固定复方制剂的价格差异新型固定复方制剂价格比较昂贵，传统复方制剂的价格相对比较便宜。我们中国是高血压患病人群教多的大国，据估计有2亿人存在高血压的问题。就我们中国的国情而言，仍然有许多高血压患者使用传统复方制剂进行高血压的治疗。2013年的国家基本药物目录已经在2012年9月21日卫生部部务会议讨论通过并予以发布，自2013年5月1日期起实施。这个目录中，关于高血压治疗领域的药物类中仍然给予了传统复方制剂一席之地。
总 结
传统复方制剂和新型固定复方制剂的临床应用时间上存在差别，传统复方制剂在中国高血压治疗领域应用时间很长，大概有半个世纪的时间，其保留下来的治疗效应也肯定是有价值的，尤其是在基层医院受到患者和临床医生的普遍认可。新型固定复方制剂在中国临床应用不过十年的时间，它是否能够在真正意义上完全能够替代传统复方制剂在高血压治疗领域的地位，尚待进一步的临床实践来考证。
新型固定复方制剂与传统复方制剂在治疗高血压方面的临床具体评估，需要我们临床医师在工作中总结和体会，无论是哪一类型的治疗高血压药物应用于临床，临床医师应该完全掌握它的注意事项。复方制剂与单药相比较，临床医师更应该了解复方制剂的禁忌证与不良反应。当患者对复方制剂中的任一成分存在禁忌证时，该高血压患者不应该使用此类复方制剂。
虽然固定复方制剂在临床上治疗高血压有较多优势，但是对血压形态特殊的高血压患者，尤其是短时血压波动性较大、体位性低血压、餐后低血压、夜间低血压患者不适合应用；对于部分ISH患者：舒张压＜60 mm Hg，尤其对老年患者而言，固定复方制剂要慎用；如果高血压患者存在临床特殊情况：存在严重冠心病、双侧颈动脉中-重度狭窄、重度肾功能减退等问题，都是固定复方制剂完全禁忌证。
个人简介
周晓芳
四川省人民医院
主任医师、教授、研究生导师
现 任四川省人民医院干部医疗科主任、四川省老年疾病研究所所长、四川省《老年医学》甲级重点学科带头人、四川省卫生厅学科学术带头人。社会学术团体任职：国 际高血压联盟成员、中国高血压联盟常务理事、中国医师协会高血压委员会委员、四川省心血管病专业委员会副主任委员，四川省老年病专业委员会副主任委员。
