吕树铮教授
急性冠状动脉综合征（ACS）是我国心血管疾病患者的主要死亡原因之一，抗血小板治疗在冠心病的二级预防以及ACS患者的治疗中，具有极其重要的地位。各类抗血小板药物单独或联合应用时，ACS患者的预后有所区别，本期《门诊》杂志特别制作了ACS双联抗血小板治疗优化专题，并邀请吕树铮教授就ACS双联抗治疗的现状、问题进行解析。
《门诊》：请您介绍一下在急性冠脉综合征的围术期内，抗血小板治疗占据怎样的地位？目前我国ACS双联抗血小板治疗的现状如何？
吕树铮教授：欧洲一个调查显示，近十五年来，急性冠脉综合征的死亡率，尤其是ST段抬高性心肌梗死的死亡率从16%下降到4%左右，其中贡献最大的是急诊介入。而实际上，对于急性冠脉综合征的治疗，不仅介入手术很重要，其他抗血栓治疗也很重要，而且无论是否进行手术，抗血栓治疗都很重要。
上世纪80年代初期，当时我们还不清楚急性冠脉综合征与血栓相关，之后通过各种病理解剖才逐渐认识到了两者之间的关系，且ACS的主要病机是斑块的破裂。血栓由凝血因子、纤维蛋白和血小板共同参与形成。最初大家应用各种抗凝的办法来治疗血栓，如肝素、华法林，后来发现抗血小板治疗也很重要。抗血小板药物最早期有阿司匹林，之后是氯吡格雷等，现在又出现了越来越多的药物，比如直接的血小板受体拮抗剂。
最早的介入治疗只是对冠脉做球囊扩张，后来发现很多病变不能做，触碰了斑块更容易发生夹层，导致急性闭塞。自从有了支架以后，手术安全系数增大，手术适应证也随之扩大。对于介入，抗血栓治疗显得尤为重要。把抗凝治疗转变成抗血小板治疗后，介入死亡率大幅度下降，更多的患者获益。但是，目前的抗血小板或抗凝药物治疗依然存在各种各样的问题，例如部分患者年龄较大、大剂量使用时可能出血，此外，有一些患者无效。这和患者的体内代谢、受体的数量有关系，也和基因遗传特性相关。
在我国，急性冠脉综合征介入治疗的患者，双联抗血小板药物普遍应用得比较及时，情况比较好；而相当多的非介入治疗的患者在基层医院，双联抗血小板药物治疗开展得并不理想。很多试验表明，急性冠脉综合征只要进行抗血栓治疗都会起效，双联抗血小板对非介入患者也是有益的。而实际上，我国大部分急性冠脉综合征患者并未采用介入治疗。
《门诊》：临床医师应该如何制定抗血小板治疗的具体方案？对于血运重建患者，在术后怎样使用抗血小板治疗可以获得更多的益处？
吕树铮教授：介入治疗后发生支架内血栓可能和以下几个因素有关：
第一、患者的遗传基因；
第二、手术的实际状况。包括植入支架的贴壁情况，是否出现夹层等；
第三、支架的种类。裸支架和药物支架的不同在于，有些患者对药物支架内皮覆盖比较慢，所以需要抗血小板治疗的时间就长；
第四、还和手术的术式相关。比如一个分叉病变，如果采取T或Culotte，可能贴壁情况较好；如果采取Crush术式，内皮爬上三层金属结构需要的时间一定很长，血栓发生率也就高；如果采取Kissing、TAP，内皮可能永远也长不上去。我们知道，只有支架贴到血管壁上，内皮长上去并把支架完全覆盖住，这时才可以把抗血小板治疗停掉，所需的时间短则1～3个月，长则6～12个月。
由于涉及的因素很多，所以盲目地判断使用多长时间可以停药是不科学的。这也是支架血栓试验重复性不好的原因，它不像简单的药物研究，影响因素较容易控制。
《门诊》：目前阿司匹林＋氯吡格雷是ACS双联抗血小板治疗的标准治疗方式，请问它在临床应用时是否存在进一步改进的空间？
吕树铮教授：我的临床经验是，在服药后检测血小板聚集率没有抑制下来的，不一定都发生支架内血栓；但发生了支架内血栓的患者肯定血小板聚集率检测没有得到抑制。这涉及的因素很多，可能还有其他凝血因子、受体等的作用。临床经验得出检测血小板聚集率可能会使手术更安全。
对没有经过介入的患者，用药问题不大；而对于植入了支架的患者，如果药物无效，则后果比较严重。我个人的意见是，由于个体差异性，血小板受体的密度不一样，对药的反应性也不一样，要得到好的治疗效果，最好能检测药物对血小板聚集率的影响。
但是目前，一方面，测试血小板仪器和试剂的公司可能没有足够的经济实力，很少能进行大规模的临床试验，所以证据不足。另一方面，根据目前的小规模试验证据来说，在实行检测以后，支架内血栓发生率确实下降了，但仍不能降至零。
我对所有患者基本上都会检测血小板聚集率，普通的患者用比浊法；特别危险的，比如左主干或三支血管都植入支架的、心功能特别差的用血栓弹力图分析仪（TEG）的方法再测一下。血栓弹力图分析仪（TEG）检测费用比较高，需要考虑患者的经济能力。由于现在没有大规模的临床试验证据，所以新的指南仅指出可以考虑进行血小板聚集率的检测，并无规定一说。
《门诊》：对于一些高危或仍然对药物没有反应的患者，目前有哪些解决办法？
吕树铮教授：对于这些患者，目前临床中一般有三种办法：第一是氯吡格雷加大剂量，然后再检测；第二，加西洛他唑后再检测，但西洛他唑和氯吡格雷的通道几乎一样；第三，我个人倾向于使用原始的支架内抗血栓的方法，即阿司匹林＋华法林。阿司匹林抗血小板，华法林抗凝，而且华法林能够检测国际标准化比率（INR），这点比较好。INR在最早的指南（20年前）是3.0～5.0，后来由于出血事件太多，降到了2.0～3.0，现在外科一般在1.8～2.5。
即使如此，我发现仍然有少量患者无法得到解决。临床中我们可以看到一些患者，即便是换成了华法林，INR已经很高（达到4.0以上），仍会产生血栓。当然这部分患者很少，可能只有5‰。我有一个患者，INR达到3.0以上仍然产生血栓，ST段突然抬高，出血和血栓同时出现。当然这很罕见，只能个别去探索其原因。但是新型抗血小板药物的出现，比如替格瑞洛，在小规模的临床研究中得到证实，对于氯吡格雷抵抗的人群，其有更好的抗血小板作用。因此，对这些患者，我们将有新的选择。
《门诊》：现在有一些新型抗血小板药物即将上市，而且有证据表明其能降低ACS死亡率，对此您有何看法？您心目中理想的抗血小板治疗是怎样的？
吕树铮教授：新型抗血小板药物出现，而且有证据表明它能降低死亡率，这是非常难得的结果。在过去十年抗血小板药物的临床试验中，能够降低死亡率的只有替格瑞洛。虽然大家使用氯吡格雷已经有十多年，可以说已经成为习惯，但确实也有部分患者无法达到治疗效果，会产生支架内血栓，尽管发生率不高，但是一旦出现一般会导致死亡，死亡率很高。所以新型抗血小板药物出现，可以使临床医师在用药方面有更多的选择。第一，比如碰到中高危的患者，缺血性事件的风险更高，应该选择具有更强抗血小板作用的药物；第二，新型抗血小板药物比如替格瑞洛，其为直接活性药物，无需肝脏代谢这个过程，而氯吡格雷需要在肝脏代谢两次，因此，对于肝硬变的患者，就可以考虑使用替格瑞洛等新型抗血小板药物。
我认为理想的抗血小板治疗药物应该更加有效、更加安全。抗血小板治疗本身存在一个矛盾——如果不发生出血，肯定发挥不了功效，能起效的肯定会导致出血。关键怎样解决这个矛盾，控制好安全性，这就要求其便于检测，最好能达到像检查血脂、红细胞等的便利程度。还有，价格要相对低廉。另外，最好方便服用，服用次数越少越好。因为做支架手术的患者多数在60岁以内，我国竞争压力越来越大，这些患者工作紧张，如果服用方法繁琐，依从性可能会差。事实上，有效、安全、经济应该是任何一个好的药物都应该具备的特点。
《门诊》：抗血小板个体化治疗非常重要，那么您觉得今后医师是否应该以个人经验来判断、选择应用药物？对于目前的抗血小板治疗存在哪些突出的问题？ACS双联抗治疗应注意哪些方面？
吕树铮教授：其实在患者出院时，医院应该给他一份相对详尽的手术记录，但是其下次就诊不一定会找为他做手术的医师，而其他医师不理解手术术式，按照一些宣传让患者服药3个月就停掉，这是很有可能的。在药物支架刚上市的时候，我给一个患者做手术，并让他服用抗血小板药物至少一年，但是后来他在其他医师的建议下，服用1个月就停药了，停药5天后就出现血栓，非常危险。所以说抗血栓药物使用多长时间、怎样使用，都应该咨询原来的手术医师。手术医师也必须负起责任，充分地告知患者，不能随意过早地停掉抗血小板药物。其他医师也不能轻易地建议患者服用3个月就停药。
总之，对于ACS双联抗血小板治疗，要注意血栓和出血的问题，考虑血小板聚集率的检测，还有对剂量、时间、用药种类的选择，基于患者的情况，采取相对个体化的治疗。
《门诊》：您认为新型抗血小板药物应该具备哪些方面的优势？适用于什么样的患者？在临床应用初期医师可通过什么途径判断其优势所在？
吕树铮教授：新型抗血小板药物的特点有：第一，抗血小板能力无疑应该更强，起效更快，反应到临床就是可以缩短急性期的手术准备时间。第二，较现有治疗，在进一步降低死亡率、心肌梗死和血栓事件等方面应该具有更优秀的作用。第三，对目前临床中使用氯吡格雷尚不能达到抗血小板作用的，一些高危、左主干或三支血管都植入支架、心功能特别差的患者，可能是可以选择使用的药物。
当然，在实际应用过程中，对于高危的患者应该慎用，因为需要通过实践进一步证实其安全性和有效性，之后再考虑在临床上应用。既然说新药比之前的药物疗效好，我认为应该有一个观察指标，应该对血小板聚集率进行检测，同时看两个药物对血小板聚集率的影响，在应用的时候进行对比，才能看清其疗效。而且，有观察指标才能进行控制，这样无论用哪个药都可以放心，也才能真正实现理想的个体化治疗。
专家简介
吕树铮教授，主任医师、博士生导师
首都医科大学附属北京安贞医院心内科首席专家、大内科主任。兼任中国医促会心血管分会主任委员、中华中西医结合学术委员会委员等职，主编《冠脉介入技巧及器械选择》和《冠心病介入治疗手册》等多部学术著作。我国知名的心血管病专家，国内最早开展冠心病介入治疗的先驱者之一。获2项国家级、省部级科技进步奖，在国内外专业杂志发表学术论文100余篇。
