图1. 治疗组随访期间药物依从率
图2. 治疗组随访期间收缩压和低密度脂蛋白胆固醇水平
研究要点：
- 固定剂量药物组合（FDC）将多种药物组合成单个多效药丸，用于慢性疾病的预防与治疗。
- UMPIRE试验旨在分析FDC在心血管预防中改善患者依从性的长期效果。
- 结果发现FDC可以使患者药物依从率提高超过20%，但降低血压和胆固醇水平的疗效一般。
UMPIRE试验对多种固定剂量药物组合（多效药丸）的患者依从性进行了研究，试验共招募了2004名患有心血管疾病或伴有高风险的受试者，结果发现多效药丸可以使药物依从性提高超过20%，但其降低血压和胆固醇水平的效果一般。
Thom及其同事将UMPIRE研究结果在2013年9月发表于《美国医学会杂志》。UMPIRE是第一个分析心血管预防中固定剂量药物组合（FDC）在改善患者依从性方面的长期效果。研究人员在三个欧洲国家（爱尔兰、荷兰和英国）和印度招募了2004名患者，其中88%患有心血管疾病。受试者随机接受FDC（多效药丸）治疗或常规治疗。有两种FDC方案可供医师选择：“75mg阿司匹林+10mg赖洛普利+40mg辛伐他汀”或“50mg阿替洛尔+12.5mg氢氯噻嗪”。研究结束时（平均随访15个月），FDC治疗组药物依从率为85%，常规治疗组为60%。且FDC治疗组血压和LDL胆固醇水平降低程度也略优于常规治疗组。两组间严重不良反应发生率没有显著差异。
全球因心血管疾病死亡的人数占总死亡人数的三分之一。心血管疾病的负担正日益增加，低收入国家和中等收入国家（LMICs）这一趋势尤其明显。据估计，到2030年，心血管疾病将取代传染病成为低中等收入国家的头号杀手，而它迅速流行的主要原因在于心血管预防手段的应用不当。目前已有非常有效的药物和非药物干预手段可以控制风险因子，在一些西方国家，冠心病的发病率和死亡率正在逐步下降。然而从全球范围来看却是另一幅图景，全球有50%的患者在急性心肌梗死发作后得不到心脏保护药物的治疗，低收入国家中仅13%患者有药可治。
心血管预防失败的原因可能包括处方过少、护理不足、药物匮乏或者负担不起治疗，这些都是患者无法得到最优治疗的主要障碍，这些情形主要出现于低中等收入国家的患者和高收入国家中的贫困患者中。然而，即使拥有充足医疗资源也不能保证心血管预防的成效，因为患者有时并不会遵从医嘱，这种药物和健康生活方式的依从性不良是一大临床难题，据报道，慢性疾病（如高血压和脂质异常）患者治疗半年后仅有不到一半的患者会继续遵从医嘱。而影响患者药物依从性的因素很多，其中最重要的两个因素是治疗的复杂程度和每日患者服用药物的量。因此，我们亟需创新有效的干预手段，以改变生活方式、简化治疗并降低心血管预防的成本。
FDC策略的概念在本世纪初首次提出，并于2003年由Wald和Law命名为“多效药丸（polypill）”。之后几年间，这一概念不断演化，目前至少已经提出了三种多效药丸用于心血管预防的策略。最早的提议中，Wald和Law认为，如果55周岁以上人群每人都服用包含6种活性成分的多效药丸，可以使心血管疾病发病率降低80%以上。这一策略被命名为“预防治疗”，尚未经过大型试验验证，其疗效、潜在不良作用以及效价比仍有待研究。随后，有人提出多效药丸可用于一级预防，特别是用于没有心血管病史、没有他汀或降血压药物适应症、但总体心血管事件风险较高的患者。几项初步研究显示，患者和医生对这一策略的接受度很高，并且多效药丸确实降低了这些患者的心血管风险。目前至少有三项研究还在验证这一策略在减少心血管事件上的有效性。第三种策略是将多效药丸用于已服用心脏保护药物的患者，即“替代治疗”，这一策略的逻辑是多效药丸也许可以提高患者对治疗的依从性，降低成本，从而进一步提高依从性。这些优点可以改善低中等收入国家的药物利用率，并减少心血管疾病。就这点而言，低中等收入国家可以考虑将多效药丸策略作为一种公共健康干预手段，不过它能带来的潜在效益仍有待研究。
Thom及其同事进行的UMPIRE研究为此提供了重要信息。这项研究的优点在于，样本量充足，中途退出的受试者较少，且随访时间足够长。预先设定好的亚组分析结果与研究主要结果一致，这点显示多效药丸策略对药物依从性较差的患者特别有效。
不过这项研究也有所不足。首先，研究招募的患者原本药物依从性就比较好（60%），并且会定期就诊。受试者的平均基线LDL胆固醇水平较低，且研究人群的不良反应时间明显少于一般人群。因此我们应当审慎对待这项研究中关于FDC疗效的任何一般结论。其次，FDC治疗组的患者可以免费获得药物，而常规治疗组需要付费买药。此外，研究提供6个月的FDC药物，患者随机在12个月中和研究结束时去医院就诊，而常规治疗组患者遵从当地医院配药和就诊安排（一般每3个月1次）。第三点，研究的主要终点是对治疗的依从性，依据自我报告衡量，而这种衡量方式尚未得到验证。测定对治疗的依从性非常困难，因为目前还没有这方面的金标准做法。自我报告可能会高估依从率，因此多数专家建议同时采用两种互补方法——自我报告法和客观观察法。如果自我报告中包含结构化的问题，如Morisky-Green测验，可以有效提高自我报告的可信度。尽管本次研究利用两种依从性定义进行了出院后灵敏度分析，但患者的依从性仍然可能被高估了。此外，由于依从性受很多因素的影响，也许应该纳入其他变量，如受教育水平和经济状况。
总之，UMPIRE试验提供了非常有趣的信息，让研究人员首次能够在大型人群中分析FDC多效药丸的作用。美中不足在于，研究主要终点（治疗依从性）的分析仍有待提高。不过振奋人心的是，FDC策略能够成功控制血压和胆固醇水平，不良事件发生也较少，不过这一策略的具体疗效仍需要更多的研究。一项正在进行的FOCUS研究也许可以解答部分问题。随着多效药丸在心血管预防中作用的逐步明确，现在也许应该在低中等收入国家治疗不足的人群中检验这一策略的疗效了。
研究背景：
心血管疾病（CVD）患者很少长期服用心血管预防药物，这一问题在低中等收入国家尤为严重，即便是高收入国家中，药物治疗只覆盖50%的冠心病患者和35%的中风患者，而风险相近但尚未到达发生CVD事件临床阈值的患者得到的治疗更加不足。固定剂量药物组合（FDC）也许可以减少治疗成本和复杂度，改善治疗惰性和依从性，从而缩小这些治疗缺口。然而，FDC可能会减少个体用药从而导致风险因子控制减弱，还有人担心患者可能会因此忽略对生活方式的改善或者停服FDC后不会继续原来的用药。FDC潜在效益和风险之间的平衡仍不明确。
目前已有一些“抗血小板+他汀+降血压”固定剂量药物组合的研究数据，但这些研究大多时间较短，且受试人群只有低至中等的CVD风险。目前还没有研究数据确定FDC策略对确诊CVD的患者的疗效和风险，在这部分患者中，FDC中所有成分的应用都是没有疑议的，多效药丸首次提出时也是推荐用于这部分人群。2009年，欧洲委员会提倡对多效药丸策略进行研究，这一策略“将现有的安全有效的药物组合成单个药丸来治疗慢性疾病”，并规定“固定剂量组合药物应当价格低廉、适合大批量生产并应用于资源匮乏的国家”，研究应当“解决慢性疾病有效二级预防和治疗的两大难题：依从性和在发展中国家中治疗的可获取性”。UMPIRE（Use of a Multidrug Pill in Reducing Cardiovascular Events，多效药丸减少心血管事件研究）试验正是在欧洲委员会资金赞助下完成的。
