一、引言
尽管目前已有若干关于急性肺栓塞（PE）的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案。为填补指南中这方面的不足，来自英国皇家海莱姆医院的Condliffe教授等联合该院内科和血液病学医生，提出了与急慢性PE相关的14个临床治疗难点，并综合当前证据、指南和自己的临床经验，提出了切实可行的治疗建议。
该建议涉及的讨论范围包括：次大面积PE、近期中风或手术后PE、心脏骤停患者溶栓药的剂量选择与应用、外科或导管介入治疗、初始溶栓失败、妊娠期PE、右心房血栓、植入腔静脉过滤器的作用、偶发及亚段PE溶栓剂量的使用、急慢性PE区分、早期出院和新型口服抗凝剂等多个方面。
8位医师整理了一份当前急慢性肺栓塞疾病治疗临床实践中面临的14个难点，通过PubMed对各项治疗难点进行检索并初步审查，根据检索结果撰写治疗草案，经过讨论并结合自己的经验最终制定了推荐治疗建议。由于患者数量有限以及报告偏倚等局限性，根据现有文献对治疗难点得出明确的结论存在困难，所以本文提出的建议主要基于目前的专家共识。相信该文可为临床医生答疑解惑，带来很大帮助。
二、PE严重程度定义
该综述采用美国心脏协会（AHA）分型方法对PE的严重程度进行定义。大面积PE定义为：急性PE出现持续性低血压（收缩压<90mmhg且持续时间>15分钟），或需要应用正性肌力药物，或有休克征象。次大面积PE定义为：右心室（RV）功能障碍和/或存在心肌坏死的证据。无以上征象的患者则定义为PE低风险。
三、临床难点
1. 次大面积PE
先前发表在Thorax杂志上的论文引发了对血压正常的PE患者全身性溶栓的争论。临床试验表明，溶栓治疗可改善血流动力学并加速血凝块溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明确。最近一项大型国家登记注册中心数据研究显示，溶栓治疗可导致血压正常的急性PE患者死亡率增加。因此，筛选溶栓患者需要考虑其风险分层。
PE严重程度评分系统，如PE严重程度指数（PESI），可以明确与患者预后不良相关的临床特征。欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐使用超声心动图、CT、B型尿钠肽、肌钙蛋白等评估右室功能不全或心肌局部缺血，以帮助风险分层。深静脉血栓形成（DVT）也被认为与预后差相关。综合考虑这些因素，基本可确定30天内死亡率>20%的高危人群。
2004年一项关于大面积和次大面积PE溶栓治疗随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，9.1%的患者溶栓后出现严重出血，0.5%的患者出现颅内出血（ICH）。最近一项关于替奈普酶治疗次大面积PE（PEITHO）的大型 RCT表明，其严重出血率为2%，颅内出血为6.3%（单独应用肝素时分别为1.5%和0.2%），并且< 75岁的患者出血风险和死亡率均较低。
推荐治疗方法：次大面积PE患者不推荐常规进行溶栓治疗，但通过PESI评分对单个或多个预后不良因素以及是否存在增加出血风险的因素进行评估后，可选择合适的患者进行溶栓治疗。
2. 近期手术、颅内占位性病变或卒中患者溶栓
2.1 近期术后溶栓
共筛选出25篇相关报道，涉及近期接受较大手术且应用那沙普酶溶栓的患者64例。患者术后1周和2周接受溶栓治疗大出血的发生率分别大于50%和20%。 美国胸科医师学会（ACCP）指南将近期手术（不包括近期脑部或脊椎手术以及外伤）作为溶栓的相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低。
2.2 存在颅内占位性病变时溶栓
一项涉及12例颅内肿瘤并接受溶栓治疗患者的研究中，只有1例患者（8.3%）出现ICH。Guillan等报道了5例卒中患者接受全身性溶栓治疗后，均无出血并发症。脑出血的风险取决于肿瘤的类型和部位，临床病理学研究表明，转移性黑色素瘤自发性颅内出血的风险为50%，少突神经胶质瘤为29.2%，脑膜瘤为2.8%。
2.3 近期局部缺血性卒中
根据ACCP和ESC指南，局部缺血性卒中后3或6个月内是溶栓治疗的禁忌症。但一项研究对卒中后3个月内发生PE的患者进行溶栓治疗，发现患者ICH的发生率并未增加。
推荐治疗方法：患者术后1周内出现大面积PE，推荐应用机械方法处理。术后1-2周内溶栓的风险可能取决于手术性质。近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌症，但目前尚没有数据量化的卒中后溶栓治疗时间表。特定的颅内占位性病变，如脑膜瘤，也不影响溶栓治疗的决策。
3. 急性脑梗塞
由于反常栓子通过未闭卵圆孔（PFO）导致同时出现卒中和PE者很罕见，而急性PE患者随后出现卒中则更常见（1%-10%）。PE是卒中后2-4周最常见的死因。不应用抗凝剂，大出血也可转变为低风险的点状出血。而卒中后早期低、中剂量的肝素应用与出血转变相关。
卒中指南建议推迟抗凝治疗，对于房颤合并局部缺血性卒中的患者应在2周后进行抗凝，而对于合并PE的患者其抗凝治疗意见并不统一。英国卒中指南推荐近端DVT或PE时应予以抗凝，而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗。
推荐治疗方法：应评估患者的风险获益比。但常规做法是对所有的脑梗塞和PE患者进行抗凝治疗。PE患者伴有原发性出血性卒中或近期显著出血转化时，可考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝。
4. 使用低分子量肝素时溶栓剂和剂量的选择
涉及尿激酶、链激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（阿替普酶、瑞替普酶、去氨普酶和替奈普酶）等。阿替普酶是PE应用最广泛的溶栓剂，患者体重≥65kg，推荐剂量为1-2min内给予负荷量10mg，随后2h内给予90mg。患者体重<65kg，总剂量为1.5mg/kg（如体重60kg的患者，应先给予负荷剂量10mg，随后2h内给予80mg。
已接受肝素治疗的患者，阿替普酶治疗前应停用肝素，检查活化部分凝血活酶时间（APTT）。阿替普酶治疗后2小时，当APTT比率<2×正常值上限时重新应用肝素。若溶栓的临床反应良好，溶栓治疗24小时后改用低分子量肝素（LMWH）。
如上所述，如果溶栓前应用低分子量肝素，每日一次和每日两次给药分别推迟至最后一次注射LMWH后18小时和8-10小时再开始溶栓。两项半量阿替普酶治疗次大面积PE的RCT研究表明，与单用抗凝剂相比，溶栓疗效较好且未增加出血风险，其与标准剂量抗凝治疗疗效相似，但出血风险降低。
推荐治疗方法：如果PE患者有溶栓治疗的适应症，阿替普酶10mg静注后，继以90mg于2小时内给予（最多不超过1.5mg/kg）维持。如果有溶栓指征，但出血风险高，则考虑使用半量方案。
5. 有心跳骤停或心跳骤停前表现但无确切PE放射学证据
临床怀疑PE急性恶化、不适合行CT肺动脉造影（CTPA）的患者，超声心动图检查表明急性右心超负荷，提示可能为急性PE。溶栓治疗可改善曾患心脏病且确诊或怀疑为PE患者的自主循环和存活率。
英国胸科协会指南推荐，对心跳骤停或有心跳骤停前表现的患者应用50mg阿替普酶。有症状的患者循环恢复后也可行紧急肺动脉栓子切除术。心跳骤停原因不明的患者心肺复苏时禁止溶栓治疗。大型RCT表明，原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与死亡率下降无关。
推荐治疗方法：确诊或怀疑PE的患者，出现心跳骤停或心跳骤停前症状时应予以溶栓治疗。
6. 溶栓禁忌者的手术和非手术治疗
重症PE合并持续血流动力学障碍的患者，若存在溶栓治疗禁忌症，应考虑通过开放手术或导管为基础的方法进行取栓。老年病例外科手术取栓死亡率>20%，但也有一项包括47例患者的研究报道其术中死亡率为6%。
导管介入疗法包括导管机械破碎、超声波或加压注射。血栓切除或应用其他技术后可通过负压吸引抽出血栓碎片，近期一项荟萃分析发现其成功率为87%。
局部血栓内溶栓占67%，临床成功率高，推测原因可能是血栓破碎后其与溶栓剂接触的表面积增加。导管介入治疗的主要并发症包括肺动脉破裂和大咯血，发生率为2.4%，而栓子碎片导致的血流动力学恶化则无法预测。
虽然荟萃分析表明严重出血的发生率很低（594例患者中有18例非颅内出血需要输血，1例颅内出血），但存在全身性溶栓禁忌症的发生血栓内溶栓出血的风险仍不明确。
对溶栓、手术取栓和导管为基础的干预措施初始治疗大面积PE进行比较的数据很少。目前指南限制外科栓子切除，只允许在溶栓失败或存在溶栓禁忌症时应用。将外科栓子切除术扩大到大面积PE的初始治疗已经越来越得到重视，但仍需要随机临床试验数据加以证实。
推荐治疗方法：对比存在明显全身性溶栓禁忌症的大面积PE患者初始治疗方法的数据比较匮乏，需依赖于心胸外科和导管介入治疗。
7. 初始治疗无应答的急性PE
如果急性PE患者对初始抗凝治疗无应答，且循环不稳定和/或呼吸衰竭日益恶化，则应考虑溶栓。次大面积PE的MAPPET3研究中，以肝素作为初始治疗的患者中有23%延迟溶栓，与早期接受溶栓治疗患者相比死亡率并无差异。
虽然早期溶栓组织再灌注较好，治疗14天后症状得到改善。但不能改善溶栓后可能出现的持续性血栓和并发症（如肺梗塞、感染或慢性血凝块），因此可能需要额外的影像学检查重新评估。存在持续性血凝块时，可以考虑重复溶栓或机械疗法。
初始溶栓治疗失败的单中心回顾性研究表明，接受取栓术的死亡率为7%，而重复溶栓治疗的死亡率为38%。肺梗塞治疗方法包括机械通气支持、抗感染治疗和给予正性肌力药物。若怀疑存在潜在的慢性血栓栓塞，应考虑肺血管扩张剂治疗和肺动脉内膜切除术。
肺血管扩张剂在单纯急性PE中的作用已得到了评估。急性PE患者吸入一氧化氮可改善气体交换；有限的数据表明伊洛前列素雾化吸入可使患者获益，然而小型 RCT未能证实静脉注射依索前列醇（前列环素）可使患者获益；动物模型和人类急性PE应用西地那非（万艾可）有效的报道也很少。
推荐治疗方法：单独抗凝治疗患者心血管功能不稳定和/或呼吸衰竭日益恶化时应考虑溶栓治疗。如果溶栓治疗后无改善，应重新评估残留血凝块或PE并发症。急性肺栓塞持续阻塞时手术取栓优于重新溶栓。
8. 孕妇合并重症PE
已证实非大面积PE患者使用低分子肝素治疗是安全的，同时可有效预防PE复发，且该药不会通过胎盘屏障。孕早期（妊娠前三个月）华法林可导致胎儿畸形，任何时期应用该药多与胎儿神经系统发育异常有关，英国产科指南建议妊娠时禁止使用该药。如果预产期前一个月发生PE，应插入可取出式下腔静脉滤器。
根据最近一篇综述报道，189例妊娠合并静脉血栓栓塞（VTE）的患者接受溶栓治疗后，严重出血的发生率为2.6%，无孕产妇死亡，围产期溶栓相关性出血风险更大，有报道通过机械破碎、低剂量导管溶栓和手术血栓切除等方法进行治疗，但主要取决于局部情况。
推荐治疗方法：低分子肝素抗凝剂治疗是孕妇合并PE的首选。孕期大面积PE应全身性溶栓，但如果出血风险较高（如围产期），推荐手术或机械疗法，方法选择主要取决于局部情况。
9. 急性PE合并右心房血栓
急性PE患者右心房血栓发生率为4%-8%。主要包括两种类型：A型早期死亡率较高，血栓长而薄，蠕虫状移动，与临床重症PE相关，心输出量低，肺动脉压高，严重三尖瓣关闭不全，血凝块从外周静脉缓慢的转移至肺血管。B型由静止的非特异性血栓组成，60%的病例与PE无关，且早期死亡率低。
另有一小部分为C型，血栓是中间产物，其特点包括可移动、非蠕虫状、有阻塞右心房或心室血流的潜在风险。CTPA确诊A型血栓非常有效，敏感性为100%，但无右心室扩张的患者由于不完全对比灌注可能会存在假阳性。右心房血栓的最佳治疗方案目前仍不清楚。一项包括42例肝素、溶栓或手术取栓治疗患者的研究显示其2周死亡率为20%-25%。
系统性回顾分析发现，溶栓（11%）和抗凝（29%）治疗死亡率相比手术（24%）治疗死亡率较低。一项研究中那沙普酶治疗的16例患者24 h内右心房血栓均消失，30天存活率达到100%。少数患者血栓可能通过未闭的卵圆孔导致额外的全身性栓塞风险。
此类患者的死亡率（14%）相似，但卒中患者抗凝（非手术取栓）治疗后死亡率较高。患者溶栓治疗后虽然其血流动力学改善明显，但死亡率（36%）也更高。因此，AHA指南推荐手术取栓作为本组患者的最佳治疗方法。
推荐治疗方法：A型血栓建议溶栓治疗，B型血栓予以单独抗凝治疗。血栓通过卵圆孔者建议手术取栓，如果不可行，则推荐单独抗凝治疗，但重症PE需要考虑溶栓。C型血栓建议手术取栓，如果血栓非常大且与右心房或心室流出道梗阻相关时，应予取出。
10. 急性PE和IVC滤器植入
如果急性PE患者存在抗凝禁忌症或1月内需要暂停抗凝治疗，应植入可取出式IVC滤器。一项关于400例近端DVT患者接受抗凝治疗的随机对照试验表明，植入 IVC滤器可减少后续PE的发生率，但对死亡率没有影响。ACCP指南推荐，接受抗凝治疗的PE患者应取消IVC植入，尽管低血压患者的风险和获益尚不明确。
回顾性分析国际协作PE注册数据发现，虽然植入IVC滤器和接受溶栓治疗的患者只有10%和1/3，但IVC植入与大面积PE患者90天死亡率降低相关。一项针对DVT相关PE患者的大型RCT显示，可取出式IVC滤器植入（PREPIC-2）对患者PE复发、并发症或死亡率没有影响。
推荐治疗方法：一般急性PE限制使用IVC滤器，只在少数存在抗凝禁忌症的患者中使用。目前证据不支持次大面积PE和近端DVT患者常规放置下腔静脉滤器。如果允许，可使用可取出式滤器，且最好在推荐时间内取出。
11. 急、慢性PE区别
显著的近端慢性血栓栓塞患者误用那沙普酶的现象并不罕见。以下几个因素提示可能为慢性肺栓塞：症状持续时间长、静脉血栓栓塞史、存在肺动脉高压、无全身性低血压及心动过速或狭窄引起的双侧杂音（最好在屏住呼吸时听诊）。
急性PE心电图改变为V1导联R波占主导且无心动过速。超声心动图改变包括肺动脉收缩压>60mmHg（右心室不能快速出现更高的压力），表明右室后负荷长期增加；McConnell征（右室游离壁运动减弱而心尖部运动正常）；“60/60”征（超声心动图显示肺血流加速时间低于60ms和三尖瓣压力梯度为30-60mmHg）。
急性和慢性血栓栓塞性疾病均可出现RV-LV比例增加，但RV肥大和存在大支气管动脉均提示为慢性PE。肺动脉附壁血栓钙化与血管壁形成钝角、完全狭窄或部分狭窄、有机化血栓“网格”出现反向血流的血管再通迹象，均提示为慢性PE。肺实质外周楔形梗塞多见于急性PE，但马赛克样灌注与低衰减区肺动脉缩小提示为慢性PE。
推荐治疗方法：有慢性疾病史、收缩期肺动脉压显著升高、RV和支气管动脉肥厚、血栓钙化、网格状和马赛克样灌注应高度怀疑为慢性肺栓塞。
12. 早期出院
临床严重程度评分系统可明确并发症发生风险较低的患者，这部分急性PE患者可能不需要住院治疗。PESI目前是应用最广泛且有效的评分系统，前瞻性随机对照研究显示 其可适用于40%的患者。门诊治疗的PE患者开始口服抗凝剂时通常需要给予低分子肝素，但Xa因子抑制剂对于门诊治疗更为方便。
患者早期安全出院依赖于多学科综合治疗，包括快速成像、准确评估、适当支持治疗以及出院病人的随访。忧虑或持续疼痛时，极低危或低危患者也可安排住院。初步评估认为不适合出院的患者，就诊48小时后重新进行PESI评分后仍可能适合门诊抗凝。
推荐治疗方法：患者PESI评分极低或低时可建议早日出院门诊抗凝，但需要强大的多学科综合治疗支持和密切随访。
13. 新型口服抗凝剂
利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，是目前唯一在英国获准上市的新型口服抗凝剂（NOAC），主要用于DVT和PE的治疗与二级预防。其他 NOACs（达比加群：直接凝血酶抑制剂；阿哌沙班和依度沙班：Xa因子直接抑制剂）的疗效也不劣于常规抗凝治疗，治疗PE安全有效。
有关达比加群（RE-COVER）和依度沙班（HOKUSAI）的研究中，所有患者初始接受肝素治疗分别为10天和7天。利伐沙班（EINSTEIN-PE）和阿哌沙班（AMPLIFY）的研究中则排除肝素治疗48h以上的患者，提出了全口服抗凝剂的治疗选择。
这些研究均排除了伴有进展期恶性肿瘤（LMWH仍然是治疗这些病人的标准方案）、怀孕或哺乳期妇女、有显著肾功能障碍的患者。这类药物的优点是不需要定期监测凝血指标。
推荐治疗方法：未来其他NOACs也可能获批，但目前可考虑将利伐沙班应用于血流动力学稳定的急性PE患者。
14. 偶发或孤立的亚段PE
胸部CT扫描显示无PE指征的PE达5%，且多数发生在恶性肿瘤情况下。恶性肿瘤偶发PE主要分布于肺叶或肺段，然而VTE的发生率、死亡率和并发症发生率在偶发和有症状的PE患者中并无显著不同。ACCP指南建议对于无症状的PE应按照有症状PE进行治疗。
在疑似PE或有PE表现时，CTPAs证实的孤立亚段PE率分别为1%-5%和10%。这些患者的最佳治疗方案目前还不明确。假如加压超声下肢静脉检查无血栓，则孤立性PE抗凝治疗出血风险大于获益。然而，该观点受到一项大型前瞻性研究的挑战，该研究发现，有症状的亚段PE与近端PE患者的危险因素及复发率相似。
推荐治疗方法：对于偶发和孤立的亚段PE患者，一般应采用与有症状和非亚段PE患者相同的治疗方案。
四、结语
本文推荐的治疗方法主要基于对现有证据和指南的审查以及作者的临床经验。各种不同的临床情况往往使医生很难根据急性PE指南做出恰当的治疗选择。同时，许多临床难点的证据并不充分，且可能受潜在报告偏倚的影响。对患者的治疗需要评估其临床风险和获益，且应充分考虑干预措施的局部可行性。
