雷帕霉素药物涂层支架应用进展
一、简介
雷帕霉素（CYPHER, Cordis）于2003年4月被美国FDA批准用于临床。已经和正在进行的有关临床试验也较多。作为药物涂层有其显著的特点：
（1）药物的安全剂量范围宽(35- 430m g)。
（2）作为预防支架内再狭窄有着双重机制，即能选择性地抑制增殖细胞的增殖反应，而对血管再内皮化无抑制作用，同时能显著减少局部血管壁细胞因子的产生和炎症细胞的激活。
（3）仅产生细胞周期阻滞作用，而无细胞毒作用，因而对血管壁的愈合不产生影响。
强生Cordis公司应用雷帕霉素作为支架的药物涂层，并采用特殊的多聚体涂层基，控制药物的释放及扩散，使药物能超过支架边缘，从而解决边缘再狭窄问题。
1993年，Gregory等研究发现雷帕霉素不仅可以抑制移植排斥反应引起的血管内膜增生，而且也可抑制PTCA术后的内膜增生。此后研究发现雷帕霉素可抑制VSMC的DNA合成和增殖的作用，影响细胞周期进程，起到防治SRS的作用。
Burke等给PTCA术后的猪口服雷帕霉素，观察4周发现Rapamycin明显减少了内膜的增生（59%），管腔面积显著增加（33%），中膜面积减少18%； Gallo等对行PTCA术的猪肌注雷帕霉素，结果治疗组明显降低了血管的狭窄，管腔面积相应增加。在猪和兔雷帕霉素包被支架的研究中发现金属支架置人28天时，药物组支架内新生内膜的增殖比无药物包被组减少35%-50%。
雷帕霉素包被的CYPHER支架的临床试验有FIM、RAVEL、SI RI US等。FIM是第一个研究西罗莫司洗脱支架的临床试验。入选单支血管病变患者45例，术后6个月再狭窄率为0，血管内膜增生不明显，也没有边缘效应。其中在荷兰入选的15例病人术后2年随访，支架内最小管腔直径和直径狭窄百分数仍无明显改变，最初的治疗效果依然保持。这项结果由于病人例数少且无对照，故需由多中心随机对照大规模临床试验进一步证实。
鹿特丹多中心随机双盲研究结果(RAVEL)表明，238例冠心病患者随机分为2组，一组接受雷帕霉素涂层支架，另一组接受普通金属支架。6个月时显示雷帕霉素可接近完全阻止内膜增殖过程，新生内膜[(2士5 ) mm3vs (37士28) mm3]和血管阻塞百分比(1%士3%vs29%士 20%)明显低于金属支架组。12个月时，雷帕霉素支架组无心血管事件发生（死亡、心肌梗死、旁路移植术或再次PTCA），存活率94%，而对照组为70.7%。术后6个月时靶病变血运重建率:药物支架组为0，普通支架组为22%；晚期管腔丢失药物支架组仅为0.01 mm3，而普通支架组为0.80 mm3；再狭窄率:药物支架组为0，普通支架组为26.6%。对该组病人的随访已经进行了18个月，仍没有再狭窄发生。
SIRIUS试验为一入选例数更多（1100例）的大型随机临床试验，术后8个月冠状动脉造影分析显示支架段再狭窄率在雷帕霉素支架组为3.2%，对照组为35.4%。9个月的随访结果显示药物支架组再狭窄率为8.9%，较普通支架组减少了75%，需靶病变血运重建率者亦减少75%。Sino- SI RI US临床试验为中国应用雷帕霉素药物洗脱支架预防再狭窄的临床试验，入选41例，经过六个月，药物组支架再狭窄率为为0。
二、安全性和有效性
最近，关于支架后血栓、心肌梗死和死亡的报道越来越多，人们开始质疑药物涂层支架的安全性。《新英格兰医学杂志》刊登了一篇关于关于雷帕霉素和紫杉醇药物涂层支架的安全性和有效性方面研究的文章。
目前关于这方面的研究，有的是样本含量不够，因此结论不具有代表性；有的是采用回顾性队列研究方法，随访时间受到限制，缺乏原始数据。针对这种情况，作者将4个双盲试验共计1748患者被随机分配到雷帕霉素药物涂层支架和裸金属支架组；5个双盲试验共计3513名患者随机分配到紫杉醇药物涂层支架和裸金属支架组。将这两项研究的数控原始数控合并后再分析。
雷帕霉素药物涂层组和裸金属支架组支架后血栓4年发生率分别是1.2%、0.6%（P=0.20），差别无统计学意义。紫杉醇药物涂层支架和裸金属支架组支架后血栓4年发生率分别是1.3%、0.9%（P=0.30），差别无统计学意义。但是1年后，雷帕霉素组有5例病人发生支架后血栓，对应的裸金属支架组未有患者发生(P = 0.025) ，差别有统计学意义；紫杉醇组有9例，对应的裸金属支架组有2例(P = 0.028)，差别有统计学意义。与裸金属支架组相比，雷帕霉素和紫杉醇药物涂层支架两组4年后的靶血管病变的发生率均显著下降。药物涂层和裸金属支架组相比，死亡和心肌梗死的发生率差别无统计学意义。
三、雌激素对雷帕霉素支架有效性的影响
动物实验中，雌二醇可以促进冠脉支架的快速再内皮化，但是联合应用雌二醇和雷帕霉素的药物洗脱支架是否在减少管腔再狭窄方面更加有效，尚不得而知。
ISAR-PEACE 试验的研究目的是评价联合应用雌二醇和雷帕霉素的药物洗脱支架与单独雷帕霉素支架在冠心病治疗上的效果。
入选的502名冠脉存在新发病变的患者，随机接受应用雌二醇的雷帕霉素支架（252例）和单纯雷帕霉素支架（250例）。首要终点为血管造影随访发现支架内晚期管腔狭窄程度，次要终点为二次造影发现血管再狭窄，靶病变的再血管化，以及死亡和心梗发生率和1年内支架内血栓发生率。试验的设计就是为了比较联合雌二醇组是否在支架内管腔狭窄方面优于单独雷帕霉素组。晚期支架内管腔丢失（0.52 ± 0.58 mm vs. 0.51 ± 0.58 mm, p = 0.83），二次造影再狭窄发生率（17.6% vs. 16.9%, p = 0.85），靶病变再血管化治疗(14.3% vs. 13.2%, p = 0.72)，死亡和心梗发生率(7.9% vs. 8.0%, p = 0.98)，支架内血栓发生率(0.8% vs. 1.2%, p = 0.99)，以上指标两组均无统计学差异。
在支架植入后一年，联合应用雌二醇的雷帕霉素支架并不优于单纯雷帕霉素支架。
