房颤是最常见的心律失常，全球患病率约为1%。房颤是多种基因性和环境因素相互作用的多因素疾病，其危险因素包括高血压、心衰、缺血性心肌病或心脏瓣膜病、糖尿病、高龄、睡眠呼吸暂停、肥胖以及遗传等。房颤是短暂性脑缺血发作（TIA）、卒中、痴呆、心衰及心血管死亡或全因死亡的独立危险因素。
华法林等维生素K拮抗剂（VKAs）有效减少房颤患者血栓栓塞风险，但此类药物疗效易受药物遗传学、药代动力学和药物之间相关作用以及患者依从性等影响。对于亚洲人群而言，华法林导致颅内出血发生率较高，因此更倾向于抗血小板药物预防血栓事件。随着非VKA抗凝药的出现，亚洲房颤人群有了新的抗凝药物选择。
本篇综述讨论亚洲房颤患者非VKA抗凝药使用及药物出血风险特征的循证依据，并比较非VKA抗凝药与目前治疗。
一、亚洲地区房颤和卒中流行病学
亚洲人群房颤发病率逐年增加，但根据种族或地域分析疾病流行病学存在一定难度。尽管如此，现有研究一致表明亚洲人群房颤发病率较白种人低。但是，发病率较低并不意味卒中风险也较小，研究表明亚洲人群卒中总风险高于白种人。
REACH研究表明尽管东欧地区患者心脑血管事件发生率最高，但日本患者出血性卒中发生率最高。系统性回顾研究表明中国房颤患者首发卒中高于欧洲国家白种人，南亚缺血性卒中患者死亡率也明显高于白种人。
根据白种人制定的CHADS2 和CHA2DS2-VASc评分对部分亚洲人群同样具备预测未来卒中风险价值。CHADS2 或CHA2DS2-VASc评分高于或与白种人相当的亚洲人群卒中风偏高。
亚洲人群不同种族之间卒中类型也不一致。尽管所有种族均以首发缺血性卒中为最常见卒中类型，但东亚人群较南亚或白种人更倾向于在首发卒中中出现颅内出血，说明东亚人群更容易在不接受抗凝治疗情况下发生出血事件。
就中国而言，卒中类型随着时间而比变化，观察性研究表明出血性卒中发生率平均每年降低1.7%，而缺血性卒中平均每年增长8.7%，尽管如此，中国人群出血性卒中比例仍显著高于西方人群。
至于亚洲人群颅内出血风险偏高原因尚不明确，脑内微出血或许是危险因素之一。亚洲颅内出血患者微出血发生率高于非亚洲患者，日本队列研究表明微出血增加卒中风险，特别是深部颅内出血。另外，脑内微出血增加华法林所致颅内出血。
除此之外，高血压对于亚洲人群而言，是卒中更为强烈的危险因素。但是，亚洲人群存在疾病倾向性的分子和细胞机制有待进一步研究。
二、华法林治疗
华法林是过去50年里抗凝治疗的主导药物。华法林属于双香豆素类抗凝药物，主要对外源性凝血途径起抑制作用。可以通过凝血酶原时间或国际标准化比值来监测其疗效。
华法林预防全身性栓塞及缺血性卒中疗效无可厚非，而且，华法林减少非瓣膜性房颤全因死亡率。尽管国际指南推荐房颤患者使用华法林抗凝治疗，但仍有很大一部人患者未能进行合适的抗凝治疗，其原因在于药物-药物、药物-食物相互作用以及需频繁监测INR等。
三、亚洲地区房颤患者华法林治疗情况
大型国际随机对照试验明确表明亚洲人群与白种人华法林治疗风险-获益比存在差异。RE-LY和ARISTOTLE研究表明亚洲族群是华法林治疗期间卒中和全身性栓塞的显著危险因素。亚洲人群服用华法林出血性和缺血性卒中、系统性栓塞、严重出血以及任意原因死亡率均较非亚洲人群高。亚洲房颤患者华法林治疗静收益少于非亚洲患者。
亚洲人群华法林处方率仅为欧洲的一半，主要由于出血风险增加，因此，阿司匹林成为亚洲房颤患者预防卒中的替代药物。抗血小板治疗在亚洲人群卒中二级预防中占据着一定地位。另外，患者依从性也在一定程度上影响华法林处方情况。
治疗窗（TTR,即INR 维持下2-3）对于华法林最大程度预防卒中同时最小化出血风险至关重要，研究表明1/5血栓栓塞事件发生于INR≤1.5的情况下。由于华法林治疗存在诸多风险和不确定因素，非VKA口服抗凝药物应运而生。
四、亚洲地区非VKA口服抗凝药使用
非VKA口服抗凝药抗凝效果好、风险-获益比小、治疗范围广，目前主要有两类非VKA口服抗凝药物：直接凝血酶抑制剂和直接 Xa抑制剂，与华法林抑制凝血途径中多个因子不同，非VKA 口服抗凝药属于小分子药物，特异性抑制单个凝血因子。
内、外源性凝血途径及抗凝药作用因子
下面让我们一起来回顾一下非VKA口服抗凝药的III期临床研究和亚洲人群亚组研究结果。
临床试验 | 药物 | 剂量 | 研究人群（数量） | 平均CHADS2 评分 | 非VKA抗凝药vs华法林相对危险度 | |||
卒中或全身性栓塞 | 严重出血 | 颅内出血 | 死亡 | |||||
RE-LY | 达比加群 | 150mg，2/日 | 18,113 | 2.1 | 0.65 | 0.93 | 0.41 | 0.88 |
RE-LY | 达比加群 | 110mg，2/日 | 18,113 | 2.1 | 0.90 | 0.80 | 0.30 | 0.91 |
ROCKET-AF | 利伐沙班 | 20mg，1/日 | 14,264 | 3.5 | 0.88 | 1.04 | 0.67 | 0.85 |
J-ROCKET-AF | 利伐沙班 | 15mg，1/日 | 1,280 | 3.3 | 0.49 | 0.85 | NA | NA |
ARISTOTLE | 阿哌沙班 | 5mg，2/日 | 18,201 | 2.1 | 0.79 | 0.69 | 0.42 | 0.89 |
ENGAGE AF-TIMI 48 | 依杜沙班 | 30mg，1/日 | 21,105 | 2.8 | 1.13 | 0.47 | 0.30 | 0.87 |
ENGAGE AF-TIMI 48 | 依杜沙班 | 60mg，1/日 | 21,105 | 2.8 | 0.87 | 0.80 | 0.47 | 0.92 |
比较非瓣膜性房颤患者服用非VKA抗凝药与华法林预防卒中和全身性栓塞的III期临床试验结果
临床试验（亚组研究纳入地区） | 药物 | 剂量 | 研究人群（数量） | 平均CHADS2评分 | 非VKA抗凝药vs华法林相对危险度 | |||
卒中或全身性栓塞 | 严重出血 | 颅内出血 | 死亡 | |||||
RE-LY（中国、中国香港、印度、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、韩国、中国台湾、泰国） | 达比加群 | 150mg，2/日 | 2782 | 2.2 | 0.45 | 0.57 | 020 | 0.90 |
RE-LY（澳大利亚、中国、中国香港、印度、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、韩国、中国台湾） | 达比加群 | 110mg，2/日 | 2782 | 2.2 | 0.81 | 0.57 | 0.41 | 0.98 |
ARISTOTLE（澳大利亚、中国、中国香港、印度、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、韩国、中国台湾） | 阿哌沙班 | 5mg，2/日 | 2916 | NA | 0.64 | 0.53 | NA | NA |
ARISTOTLE（中国、日本、韩国） | 阿哌沙班 | 5mg，2/日 | 1993 | 2.1 | 0.74 | 0.53 | 0.36 | 1.02 |
ENGAGE AF-TIMI 48（澳大利亚、中国、印度、日本、新西兰、菲律宾、南非、韩国、中国台湾、泰国 | 依杜沙班 | 30mg，1/日 | 3383 | NA | 1.83%vs 2.37% | 1.87% vs 4.12% | NA | NA |
ENGAGE AF-TIMI 48（澳大利亚、中国、印度、日本、新西兰、菲律宾、韩国、南非、中国台湾、泰国） | 依杜沙班 | 60mg，1/日 | 3383 | NA | 2.43%vs 2.37% | 3.51% vs 4.12% | NA | NA |
比较非瓣膜性房颤患者服用非VKA抗凝药与华法林预防卒中和全身性栓塞的III期临床试验亚洲人群亚组分析结果
五、非VKA抗凝药荟萃分析
荟萃分析进一步分析了非VKA抗凝药和华法林相比的利弊所在。Cochrane系统回顾研究表明 尽管纳入研究存在异质性，Xa抑制剂与华法林相比显著减少卒中和全身性栓塞事件、颅内出血和严重出血。目前尚无证据表明非VKA抗凝药在卒中初级或二级预防中安全有效性之间的优劣性，因此，非VKA抗凝药物选择问题须具体问题具体分析。
针对亚洲人群的荟萃分析有助于进一步明确亚洲人群服用非VKA抗凝药的利弊。模型研究表明，卒中高危中国人群服用阿哌沙班较阿司匹林或非抗血栓药物进一步减少25.62例卒中（ 每1000人）。而达比加群110mg或150mg也均进一步减少卒中和血栓栓塞事件。
六、治疗窗内时间（ TTR）
TTR是影响华法林疗效的重要因素之一，RE-LY、ROCKET-AF、 ARISTOTLE和 ENGAGE AF-TIMI 48 试验TTR分别为58%、66%、68%和48%。华法林TTR比例偏小可能使分析结果产生偏差，导致非VKA 抗凝药预防卒中和出血等疗效增加。
RE-LY和ROCKET-AF研究均证实了上述观点。但是J-ROCKET-AF研究（TTR65%）表明利伐沙班与华法林相比减少严重出血和颅内出血。因此，从实际角度出发，TTR分层数据显示华法林平均TTR<60%，非VKA抗凝药成本效益比较高。
亚太心律协会发布了亚洲地区非瓣膜房颤患者非VKA抗凝药指南，但与日本相关指南存在一定出入，因此，关于非VKA抗凝药的使用该有待进一步研究。
亚洲地区人群房颤发生率较全球其他地区人群低，但卒中风险高、发病人群年轻而且死亡率高。亚洲患者卒中类型也与白种人不同，出血性卒中在所有卒中事件中占据更大比例。另外，亚洲房颤患者因使用华法林出血风险高而使华法林使用受限，从而导致抗血小板治疗成为替代选择，但抗血小板治疗对亚洲房颤患者初级预防无益。
非VKA抗凝药为解决上述问题提供了可能。达比加群、阿哌沙班、依杜沙班和利伐沙班预防房颤患者卒中和全身性栓塞不劣于华法林，同时减少颅内出血等严重不良事件，对亚洲人群而言至关重要。
亚洲人群遗传学、所处环境、临床表现等方面可能存在异质性，因此需要高质量、前瞻性流行病学研究来阐明其中的差异。另外，未来直接比较非VKA抗凝药疗效以及比较非VKA抗凝药与严格TTR控制下的华法林疗效之间的随机对照试验有助于进一步说明这些药物对亚洲房颤患者的益处。
