流行病学研究表明射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发病率和住院率日益增加，人口老龄化进一步加剧了这种趋势。目前为止，尚无获得批准的减少HFpEF患者住院或死亡的治疗方案，而且HFpEF病理生理特征和定义、分类、治疗靶标以及治疗目标均未达成共识。
2013年2月6日，美国FDA主办了一场会议，旨在推动HFpEF下一步治疗达成共识。本文为此次会议的会议录。
重要性：
基于HFpEF发病率和临床转归、未来预测以及缺乏有效治疗等方面的考量，HFpEF治疗是心血管医疗中最不尽人意的。
1、流行病学
定义和研究人群不同，HFpEF发病率和临床转归也不完全一致（如表一）。HFpEF住院率逐渐增加，而射血分数减少心衰（ HFrEF）住院率逐渐减少。门诊队列研究表明HFpEF患者死亡率低于HFrEF患者，而住院患者死亡率相反。观察性研究所得HFpEF死亡率高于临床研究。
表1. HFpEF流行病学研究
HFpEF和HFrEF患者出院后60-90天死亡和再入院复合事件发生率相当，分别为35.3%和36.1%。I-PRESERVE和CHARM研究表明70%HFpEF患者死于心血管疾病，而HFrEF患者中死于心血管疾病的占83%。两种类型心衰患者运动能力和生活质量下降程度类似。
2、HFpEF临床试验总结
目前尚无HFpEF特异性治疗，利尿剂和合并症治疗是仅有的治疗手段。ACEI和ARB类药物不减少HFpEF死亡率；地高辛不影响HFpEF和HFrEF死亡率，但对两类心衰恶化引起的住院或死亡均有益；β受体阻滞剂对HFpEF无益；安体舒通改善舒张功能和心肌肥厚，但不改善临床结局；西地那非不改善HFpEF患者运动能力、生活质量或临床状况。
PARAMOUNT研究表明血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂减少脑钠肽和左房容积，针对该药的III期临床试验正在开展。体育锻炼改善HFpEF患者症状和生活质量。
临床变异：
尽管HFpEF患者有着共同的合并症，但只有小部分患者可以找到明确病因，大多数患者病因不明。当务之急是研究针对这部分患者的治疗靶标，表型特征和分类有助于将来的研究锁定治疗靶标。
目前明确的HFpEF病因包括肥厚性心肌病等，但绝大多数可能并非源于心脏因素。更好地理解病理生理机制可能有助于更好的识别治疗靶标。研究表明HFpEF属于异质性整体，针对合适的人群理解病理生理过程和治疗反应需要进行仔细的表观学分析。
合并≥1种合并症大多数情况下会加重HFpEF，尽管如此，许多患有合并症的患者无明确心脏病理变化。针对这部分典型HFpEF患者的基本疾病进程的理解和新的治疗方案的研发迫在眉睫。
病理生理学：
HFpEF的病理生理学机制尚未完全阐明，也没有理想的动物模型进行药物试验。病情变化导致入院以及住院患者和门诊患者的区别也不完全清楚。未来的研究应致力于理解HFpEF的基础和临床机制。
目前研究而言，HFpEF病生机制可能与心脏结构和功能改变，全身或肺血管异常以及肾脏疾病导致容量负荷增加等有关。
1、左心室
HFpEF左心室异常呈现多样化，往往混杂房室偶联异常、舒张储备减弱、变时不完全、冠脉疾病、微血管功能障碍、右心室功能障碍合并或不合并肺血管疾病等。
2、结构改变
大多数HFpEF患者左心室尺寸正常或接近正常，而左室质量增加或室壁相对变厚，许多患者发生向心性重塑或心肌肥厚。有研究报道HFpEF心肌细胞直径增加大于HFrEF。
3、舒张功能
心肌肥厚和间质纤维化引起的左室顺应性下降以及钙离子循环异常引起的左室松弛异常均导致了HFpEF患者舒张功能不全。研究报道肌联蛋白磷酸化可以导致舒张功能不全，提示肌联蛋白可能是治疗靶点之一。另外，能量异常可以影响心脏松弛和充盈；心肌缺血或微血管功能障碍影响细胞内钙离子变化也与HFpEF相关。
舒张功能不全导致左房排空和左室充盈不足，减少运动时心输出量，增加肺动脉压，引起心衰症状和体液潴留。HFpEF患者左室顺应性下降，超声心动图检查可通过E/e’等指标反映心脏舒张功能受损，另外，HFpEF患者舒张末压力容积曲线向左上移动。左束支传导阻滞增加E/e’、左房直径，减少等容和减速舒张期事件，加重舒张功能不全。
4、收缩功能
尽管HFpEF患者保留射血分数，一些患者左室尺寸和形态亦正常，其收缩功能可能存在异常。心脏收缩末弹性和动脉弹性增加可能减少运动能力。HFpEF患者心脏纵向应力减少而轴向应力保留，导致纵向收缩功能不全情况下射血分数得以保留，另外，HFpEF患者运动时收缩储备受损。
5、间质基质
弥漫性心肌纤维化可能介导HFpEF。舒张功能不全、血管舒张收缩障碍、心律失常和死亡均与弥漫性纤维化有关。基础研究表明成纤维细胞激活可能在HFpEF中起着主要作用。
6、左心房
HFpEF患者可能出现左房排空不充分、尺寸增加及功能异常等。CHARM-Preserved研究表明71%HFpEF患者左房容积>32 ml/m2 ，I-PRESERVE超声心动图亚组研究显示66%HFpEF患者左房增大。左房尺寸是预后的预测指标之一。
7、内皮功能和动脉硬化
内皮功能和一氧化氮影响HFpEF患者动脉硬化，动脉硬化程度也因高血压增加。年龄和心脏代谢异常引起动脉硬化，并最终可能导致HFpEF。左室收缩末弹性和动脉弹性随着年龄增长而增加，尤其是对于女性而言，可能导致心室-血管硬化，最终导致HFpEF。
HFpEF与HFrEF相比，脉搏波传播速度较快，而静脉容量较少，这也是HFpEF患者对血管舒张药物或利尿剂更敏感的原因所在。内皮功能障碍可能导致HFpEF患者预后不良，而且影响微循环通过旁分泌方式调节舒张功能。
8、肺动脉高压
左室僵硬程度增加引起左室舒张末压升高，导致肺静脉压和肺动脉压升高。HFpEF或许存在与HFrEF相似的肺动脉病变，但尚未证实。
9、右心室
右心室对压力耐受程度较差，因此肺动脉高压易引起右心室功能不全。右心室功能不全使预后进一步恶化，并使升高的左室充盈压传递到肺动脉床。肺动脉压慢性升高引起右心室肥厚，随后导致收缩功能障碍、三尖瓣返流、心输出量减少等。
10、动物模型
HFpEF动物模型甚少，而且仅有的动物模型也只能模仿部分HFpEF特征，因此大大限制了其作为研究新治疗方案的载体。未来药物研究可能需要制备更接近人类HFpEF的大动物模型，但是，在此之前，动物模型的缺乏不应成为研究可能治疗方案的障碍。
11、合并症
HFpEF患者往往合并多种合并症，而合并症影响心室-血管功能和预后，治疗合并症有助于改善患者预后。
高血压增加HFpEF发病风险，治疗高血压可以大幅减少患病风险。另外，肥胖、贫血
糖尿病、肾功能不全、睡眠呼吸暂停和房颤等均是HFpEF的危险因素，但HFpEF引起的改变不能完全归咎于这些合并症。合并症的存在增加了HFpEF患者的住院率，这部分患者中30%死于非心脏原因，强调了合并症在HFpEF中的重要性。
HFpEF是否仅仅代表合并症的集合呢？Campbell教授等的研究给出了答案。研究发现年龄、性别和合并症相似的非HFpEF患者死亡率明显低于HFpEF患者，意味着HFpEF风险远远超越年龄和合并症。最近一项研究表明HFpEF心脏和血管异常营造了一种全身性炎症环境、从而出现多种合并症。
治疗靶标和终点：
1、II期试验
许多结构或功能指标或许可以成为新的治疗靶标，下面我们一起来学习一下可能的治疗靶标。
(1)左心室和左心房
舒张功能不全、左室质量增加、质量/容积比、左心房面积、舒张期室壁应力和e’值均可以作为预后预测指标。针对左室扩张增加和松弛、回缩、充盈以及舒张功能改善的细胞或分子信号通路或许可以提供可能的治疗方案。
测量左室舒张功能的最佳方法尚未明确，但或许应该包括松弛性、僵硬度、顺应性、扩张性以及容积、质量、室壁厚度、射血分数、 E/e’比值以及纵向应力等指标。
磁共振、组织多普勒和斑点追踪超声心动图可以局部或全面评估左室和左房功能。因此，应该充分运用这些技术，测量并评估相关治疗靶点。
(2)血流动力学
心衰患者血流动力学发生改变。右心导管或超声心动图所测肺毛细血管楔压、肺血管阻力、肺动脉压和肺血管压力梯度等均可以作为可能的治疗靶标。研究表明植入肺动脉压传感器6个月心衰住院率下降30%，该研究包括了23%的HFpEF患者。
(3)血管和内皮功能
包括中心动脉脉压、脉搏波传播速度、动脉反射波增强指数和反应性充血指数等。
(4)生物标记物
HFpEF可能与心脏负荷增加、心肌纤维化、炎症及损伤有关，因此可能可以作为治疗靶标的生物标志物包括与心脏负荷增加相关的脑钠肽；与心脏纤维化相关的I、III型前胶原、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制剂和Galectin-3等；与炎症相关的生长分化因子15、白介素和高敏C反应蛋白等以及与心肌损伤相关的高敏肌钙蛋白T等。
(5)运动能力
运动训练研究表明运动后动静脉氧含量差值变大意味着运动能力的改善，这可能与外周血管微血管功能改善或氧利用增加有关。骨骼肌活力恢复相对快速，或许可以作为治疗靶标之一。Ex-DHF研究表明运动训练3个月改善HFpEF患者运动能力。
(6)合并症
合并症治疗是HFpEF治疗的重要靶标。治疗高血压和冠心病获益明确，另外持续正压通气或许可以改善睡眠呼吸暂停患者舒张功能障碍；维持窦性心律和控制心律也可能改善舒张功能；动物模型已验证肾脏去神经治疗的有效性，但尚缺乏临床研究证据；心脏代谢疾病可能也是潜在的治疗靶标。
2、III期试验
减少死亡和住院是治疗HFpEF患者的两个重要目标，大多数HFpEF患者年老，而且许多患者死于非心衰疾病。改善症状、维持独立和运动能力对这部分人群至关重要。“生命的旅程”或许应该成为新的研究终点。
治疗HFpEF相关异常或许可以改善患者生理和疾病状态，但不改善死亡。HFpEF患者生活治疗决定因素多于仍以特定疾病进程，针对这方面的研究数据存在不确定性。尽管这些仍是重要的研究终点，但均存在局限性，因此，HFpEF研究需要新的终点。
HFpEF常见临床表现包括充血加重、需要频繁替代治疗、功能下降和终末器官功能不全等。我们或许需要这样一个终点，即同时能反映心衰以及疾病进程中病情变化的终点，而且该终点并非不良结局的替代，而是附加的主要结局。此类终点或许应该包括心脏结构和功能、充血和药物治疗情况以及功能学指标。设计、评估以及炎症该终点有待进一步研究。
临床试验方案制定和开展：
临床试验应谨慎注重方案制定、患者纳入标准以及试验实施。
1、住院心衰
射血分数保留的呼吸困难门诊患者是否患有HFpEF往往备受争议。之前的临床研究中患者纳入标准各异，大多数包括临床表现和左室射血分数，而这两个指标存在一定主观性。相反，明显容量负荷过重的住院患者或许更能代表HFpEF。从普遍意义上明确HFpEF治疗大势所趋，尤其是针对住院患者。
2、持续治疗
大多数研究采用短暂静脉药物治疗住院HFpEF患者，除了serelaxin，大多数药物未能改善临床结局。RELAX-AHF研究中，患者出院后预后持续恶化，因此，需要长期口服用药改善长期临床症状。住院时间、出院时充血减轻程度、标准治疗的变化以及出院后监测均是临床试验开展需要考虑的内容。
3、研究人群
明确HFpEF不良事件发生诱因很重要。临床研究应该明确患者是否因为特定原因（心动过速或高血压危象等）入院。另外研究人群的肺动脉楔压以及生物标志物等相关指标应该更好地获得描述。
总结：
HFpEF发病率逐渐增加，HFpEF患者健康状况受损，不良事件发生率高。同时，HFpEF造成了严重的经济负担。目前为止尚无获批准的治疗方案。为了制定新的治疗方案，深入认识
HFpEF患者人群以及更特异性的分子靶标很有必要。以下为本次会议的推荐总结：
1、开发HFpEF治疗药物或设备迫在眉睫，大学、企业、非政府组织和联邦机构应该优先支持HFpEF临床、转化医学和基础研究；
2、诊断明确和出院后不良事件高发生率提示住院HFpEF患者是HFpEF人群的重要部分；
3、目前为止尚无足以模拟HFpEF综合征的动物模型来研究治疗药物或设备，需要研究出相关动物模型；
4、动物模型的缺乏不应该阻碍临床研究具有前景的治疗措施。HFpEF动物模型应该更好地有助于理解HFpEF临床表型；
5、需要进一步理解HFpEF临床表现、合并症所起的作用以及机制等。这可能有助于制定客观的HFpEF分类。开展集临床、影像、实验室、治疗模式以及临床结局数据于一体的纵向注册研究可能有助于上述目标的实现；
6、存在许多可能的心脏结构或功能指标可以作为II期试验靶标，但这些指标与III期试验的关系不明确。所有II期试验应该整合心血管结构和功能参数、生物标志物和功能性能力指标以提高对HFpEF基本机制的理解；
7、尽管引用了许多HFpEF发生发展的机制，但相关数据稀缺，需要进一步进行人类机制研究；
8、进一步研究住院和门诊HFpEF患者的差异，明确失代偿的诱因，制定新的治疗措施；
9、新的III期临床试验结局应该包含死亡和住院风险，并且整合反映“生命的旅程”的特征；
10、HFpEF研究应谨慎纳入患者并注重研究药物的安全性。
