左室功能障碍研究（SOLVD研究）是心力衰竭治疗中的一个里程碑式的研究，它显示在标准治疗的基础上联合长期的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物依那普利治疗，不仅能显著改善心功能Ⅱ级和Ⅲ级患者的临床症状及长期预后（SOLVD治疗研究），而且对只有轻微症状或无症状的左室收缩功能不全的患者，ACEI类药物也有益（SOLVD预防研究）。CONSENSUS研究及随后进行的V-HeFT-II等研究，进一步确立了ACEI类药物在各种类型的左室收缩功能不全和心力衰竭患者治疗中的地位，ACEI类药物被公认为心力衰竭的标准基础用药。有关治疗左室收缩功能不全与心力衰竭的指南也无一例外将ACEI类药物作为基础治疗方案中的基本用药。但随着β受体阻滞剂走上心衰治疗的舞台，ACEI 类药物虽然率先被人们所认识，但其是否仍能享有CHF标准治疗方案中的必需用药这一特殊地位，心衰的标准基础治疗是否需要有所改变，值得探讨。
一般认为，在心力衰竭患者阻断过度激活的肾素－血管紧张素和交感系统均非常重要，目前较为盛行的治疗方案是CHF患者首先选择ACEI类药物，一旦达到最佳疗效，即可以开始使用β受体阻滞剂。采用这种方法是因为在提示β受体阻滞剂治疗有效的临床研究中，试验的研究对象往往是应用过ACEI类药物的心衰患者。但是有一个非常重要的基本理论一直被忽视，即CHF患者交感神经的激活往往先于肾素－血管紧张素系统的激活，导致心功能恶化的细胞信号通路是由肾素－血管紧张素系统和独立于肾素-血管紧张素系统的β受体共同调节的。另外，专家们在临床实践中已注意到，对于某些心衰患者，包括交感高度激活和大部分化学治疗（如阿霉素、环磷酰胺等）导致的心肌病患者，在使用ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）之前使用β受体阻滞剂能取得更好的治疗效果。
在使用ACEI类之前优先应用最大剂量的β受体阻滞剂能否带来更为显著的治疗效益，新近南非学者Silwa等的研究对这一问题做出了肯定的回答，以下对此研究做一介绍。
●1 研究设计和方法
Silwa等的研究是一个单中心、前瞻、随机、开放研究，共入选78例新诊断的心功能分级（NYHA FC）Ⅱ级到Ⅲ级的特发性扩张型心肌病患者，年龄18～70岁，均为窦性心率，放射性核素心室造影示左室射血分数＜40％，并除外慢性阻塞性肺病，较为严重的心脏瓣膜病，有缺血性心脏病病史或依据者，收缩压＞160mmHg和/或舒张压>95mmHg者。所有患者都接受７天的地高辛和利尿剂的治疗，然后随机分为两组，一组（n=40）先接受ACEI类的培哚普利的治疗，另一组（n=38）先接受β受体阻滞剂类的卡维地洛的治疗。6个月后，培哚普利组同时加上卡维地洛治疗，而卡维地洛组同时加上培哚普利治疗。在保持收缩压>85mmHg的前提下，所使用的药物都达到最大耐受剂量。培哚普利的目标剂量是每天8mg，卡维地洛的目标剂量是25mg，每天2次。根据临床上是否存在充血和水肿来调整呋噻米的剂量，在可能的情况下，尽量减少其用量。所有患者于研究起始、随机分组后6个月和12个月时进行一次临床体检和心电图、放射性核素、超声心动图检查和血浆脑钠肽浓度检查。评估患者初始和随访情况的医师，以及进行放射性核素和超声心动图检查的医师均不了解患者的具体治疗方案。
●2 结果
▼2.1 初始特征：100例初选的患者中22例不符合入选标准或符合排除标准而被除外，研究期间11例患者去世（先予ACEI组6例），10例患者失访（先予ACEI组5例）。未全程完成试验的患者不参与最后的数据分析。两组人员的年龄、男女比例、基础血流动力学、心功能和生化参数差异无显著性。
▼2.2 心功能、血压、心率：治疗6个月和12个月时两组患者的心功能较入选时均有明显改善，且主要发生在第一个6个月的治疗。先予卡维地洛组患者的心功能改善始终较先予ACEI组更为明显。先予卡维地洛组患者的收缩压在第一个6个月时升高，并且在以后6个月内持续存在；而在先予培哚普利组患者中收缩压没有明显改变。先予卡维地洛治疗组患者在第6个月和第12个月时，心率均明显减低；而先予培哚普利组，心率减低出现在合用卡维地洛后6个月。
▼2.3 左心室功能和大小：用放射性核素法测量先予卡维地洛组患者的左室射血分数（LVEF），显示其在第6个月和第12个月均显著增高；而先予培哚普利组患者的LVEF仅在第12个月时增高。先予卡维地洛组患者LVEF值增加的幅度与最终的LVEF值均较先予培哚普利组者大（P＜0.05），超声心动图测得的LVEF值的结果与上述结果相似。先予卡维地洛组患者的左室收缩期末内径（LVESD）和左室舒张期末内径（LVEDD）经6个月和12个月的治疗后均下降；而先予培哚普利组患者的LVESD和LVEDD均有下降趋势，但未达到统计学差异。
▼2.4 血浆脑钠肽浓度：两组患者的血浆脑钠肽浓度较来自于同一人群、年龄分布相同的志愿者均有明显升高（P<0.0001）。先予卡维地洛组患者的血浆脑钠肽浓度在第6个月和第12个月明显降低，先予培哚普利组患者的血浆脑钠肽浓度的下降趋势出现在第12个月时，而非前6个月。先予卡维地洛组患者的血浆脑钠肽浓度下降幅度更大，第12个月时浓度更低。
▼2.5 药物剂量：所有患者在研究全程中给予地高辛0.25mg/d，先予卡维地洛组使用呋噻米平均剂量较小。第12个月时先予卡维地洛组患者较先予培哚普利组患者可以耐受更高剂量的卡维地洛。在先予培哚普利组，卡维地洛的耐受剂量在13例患者中只能达12.5mg/d，3例达25mg/d，其余为50mg/d ；而在先予卡维地洛组，除2 例只能耐受25mg/d的剂量，剩余患者均能达到50mg/d。两组患者在接受治疗后2个月内达到对卡维地洛的最大耐受剂量。因为在较高剂量时会出现无法忍受的头晕眼花，先予培哚普利组患者最后能耐受的卡维地洛的剂量较低。两组患者所用培哚普利的剂量无明显差别，且可以认为卡维地洛的最终剂量与LVEF以及从试验开始到第12个月的减速时间之间存在某种联系。
●3 讨论
该研究发现，对于新诊断的心衰患者，先应用卡维地洛比在应用培哚普利之后再应用卡维地洛能更好地改善患者的左心功能与心衰症状。第12个月时，先予卡维地洛治疗的患者可以耐受更高剂量的卡维地洛，并且所用的利尿剂的剂量也较小，而且心功能分级、左室收缩和舒张功能及反映充盈压升高的生化指标（如血浆脑钠肽）的改善更明显。
虽然已知神经体液阻滞治疗对改善心衰时的血液动力学和心衰症状有效，但本研究首次证明此类药物开始使用的顺序可影响心衰患者的心功能分级以及左室收缩和舒张功能的改善程度。先予卡维地洛治疗的患者在1年后所达到的对卡维地洛的耐受剂量更高，这可以从某个角度解释两组患者之间血流动力学和交感神经系统改善程度之间存在差异的原因。
对这一研究结果的另一种解释是，患者存在左室功能障碍时，交感神经的激活比肾素－血管紧张素系统的激活更早出现，所以应该尽早阻断β受体兴奋带来的有害作用。能否及早逆转心肌重构对心衰患者的长期预后是十分重要和决定性的因素。虽然ACEI类可以限制心肌重构，但不具有逆转重构的作用，而卡维地洛可以逆转左室心肌重构，本研究结果进一步证实了这一假设。本研究入选的是新诊断扩张型心肌病患者，虽然有关其发病的细胞、分子、生化和间质改变的研究还很少，但某种可以调节这些改变的药物如卡维地洛，早期使用可适当地逆转这一过程。
●4 意义及局限性
β受体阻滞剂削弱了心衰患者神经内分泌系统的激活，包括交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活，而ACEI仅仅能作用于后者。β受体阻滞剂能较为显著地减低心率，从而降低心肌耗氧量，并增加心脏舒张时间，从而增加冠脉灌注，同时β受体阻滞剂能阻断高水平的循环儿茶酚胺对心肌的直接毒害作用。β受体阻滞剂长期使用较ACEI更能持续地改善射血分数以及逆转心肌重构，能达到更高的β受体阻滞剂耐受剂量，这是率先使用β受体阻滞剂治疗拥有更好的治疗效果的原因之一。
本研究的局限性在于：（1）培哚普利并不是最常用的ACEI类药物；（2）本研究规模相对小，仅有78例患者，而且是一个单中心试验，但本研究中的心功能分级评价与试验终点的测量基本达到双盲原则，统计学结果有足够的说服力；（3）本研究对生存率和诸如运动耐量及是否存在心律失常缺少足够的说明，研究入选的患者为单一的特发性扩张型心肌病患者。
还需要大规模、多中心、包括生存率和再入院率等为试验终点的大型临床研究，以进一步证实本研究的结果。ACEI 类药物是否会丧失其作为心衰基本治疗药物的有利地位，仍需拭目以待。
编辑：蓝色幻想
