Alirocumab为赛诺菲（Sanofi）公司和再生元（Regeneron）公司共同开发的一种前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，ODYSSEY临床试验结果显示其能显著降低患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，其中包括了那些正在接受最大耐受量他汀药物治疗的心血管事件高危患者。
ODYSSEY Long-Term研究共纳入2341例心血管事件高危患者，研究者采用回顾性析因分析Alirocumab对主要心血管事件的作用，并在ODYSSEY OUTCOMES研究中观察Alirocumab对主要心血管事件发病率及死亡率的影响。治疗65周后结果显示，与安慰剂组和最大耐受量他汀组相比，Alirocumab显著降低了主要心血管事件风险。
来自爱荷华大学的Jennifer Robinson博士，ODYSSEY项目首席研究员，接受采访时说道：“虽然回顾性研究结果的解读应当谨慎，但数据至少表明我们的研究方向是正确的。”
对此，来自美国西达赛奈医疗中心的John Harold博士认为，研究中观察到的LDL-C水平显著降低引人注目，该PCSK9抑制剂有可能改变整个调脂治疗策略，但尽管如此，做出这一改变仍需更多的数据支持。
“在研究的队列中，特别是对于那些家族性高胆固醇血症患者，可选择的降脂药物并不多”，Harold说道，“所以对于这些患者，Alirocumab可能彻底改变其治疗策略。但Alirocumab是否适用于其他类型患者尚待研究，目前仍应按指南推荐进行治疗。”
目前指南推荐根据患者基线胆固醇水平，给予高剂量或中等剂量他汀治疗。实际上，美国最近的指南已放弃将LDL-C作为降脂治疗目标，而使要求临床医生评估患者风险后再制定他汀治疗策略。并且新的指南也已几乎完全不推荐除他汀外的其他降脂药物，除非患者不能耐受他汀类药物。
Harold博士补充说：“确实存在不少不能耐受他汀治疗，但心血管事件风险很高的患者，对于他们来说，可选择的降脂药物十分有限。”
多项研究结果公布
在2014欧洲心脏病学会（ESC）年会上，研究者公布了ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH I 和II以及ODYSSEY COMBO等多项研究结果，概要如下：
1、ODYSSEY COMBO II：研究Alirocumab治疗720例高心血管事件风险患者的安全性和有效性，不论其是否接受最大耐受剂量的他汀治疗。研究中患者每隔2周接受75mg的alirocumab注射治疗。如果至第8周时患者的LDL-C水平持续高于70mg/dL，则加量至150mg。对照组接受最大耐受剂量他汀、依折麦布（ezetimibe，10mg/天）或安慰剂治疗。
2、ODYSSEY FH I and II：研究纳入735例杂合型家族性高胆固醇血症（FH）患者，其接受最大耐受量他汀治疗但LDL-C仍未低于推荐水平，即LDL-C<70mg/dL（心血管疾病史）或<100mg/dL（无心血管疾病史）。患者随机接受Alirocumab75mg或安慰剂治疗。类似ODYSSEY COMBO，当治疗至第8周时若患者的LDL-C水平持续高于70mg/dL，则Alirocumab加量至150mg。
3、ODYSSEY Long-Term：评估Alirocumab治疗2341例杂合型家族性高胆固醇血症或高心血管事件风险患者的有效性及安全性。这些患者均接受最大耐受剂量他汀治疗但其LDL-C水平>70mg/dL。患者每隔两周随机接受Alirocumab 150mg或安慰剂治疗。主要有效性终点为治疗24周时LDL-C水平降低，但研究将继续评估1年以上的结果。
ODYSSEY COMBO研究中，Alirocumab治疗使得LDL-C较基线下降50.6%，而对照组依折麦布治疗下降20.7%（p<0.0001）。并且治疗24周和52周时，Alirocumab组的平均LDL-C水平分别降至51.6 mg/dL 和 53.3 mg/dL。 最终Alirocumab治疗组18.4%的患者剂量加至150mg。
ODYSSEY FH I and II研究中，Alirocumab治疗组LDL-C较基线水平下降了49%，其中近40%的FH患者剂量需加至150mg。治疗24周和52周时，Alirocumab组的平均LDL-C水平在70mg/dL上下。
ODYSSEY long-term研究中，Alirocumab治疗组共1530名患者，其平均LDL-C降低了61%。并且81%的高或极高心血管事件风险患者达到了之前推荐的LDL-C<100mg/dL（高风险）或<70mg/dL（极高风险）目标。尽管基线风险不一致，Alirocumab治疗24周后，79%患者LDL-C水平降到70 mg/dL以下。
正如上面提到的，该研究还评估治疗65周的主要心血管事件发生情况，终点事件为首次冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性脑卒中和需住院的不稳定心绞痛，结果显示PCSK9抑制剂使患者获益。Alirocumab组主要心血管事件绝对发生率为1.4%，安慰剂组为3.0%，Alirocumab治疗后相对风险度减少54%。
ODYSSEY OUTCOMES研究仍在招募患者，研究结果预计2018公布。预计多达18000例急性冠脉综合症（ACS）患者随机接受最佳药物治疗或药物加Alirocumab治疗，并随访64个月。
研究展望
来自布莱根妇女医院的Christopher Cannon博士，ODYSSEY COMBO研究领导者，谈及研究结果时说道，LDL-C为心血管药物研究最佳替代终点指标之一。上万例的临床试验研究表明，LDL-C水平越低，心血管事件发生率越低。然而最新的临床指南不再推荐LDL-C作为降脂治疗目标，而是更加强调使用高剂量的他汀治疗。
Cannon博士同时补充道，ODYSSEY研究证实Alirocumab能降低居高不下的LDL-C水平，特别是对于那些遗传性血脂异常患者如FH。但最终，我们还是要看PCSK9抑制剂类药物治疗的心血管结局究竟如何，LDL水平和患者的临床结局同样重要。
对于Alirocumab，ODYSSEY研究数据显示，尽管LDL-C水平显著降低，但并未伴随明显的药物副作用。并且应FDA要求，该临床试验同时评价了Alirocumab 潜在的神经认知副作用。Alirocumab治疗组患者的注射部位反应更常见。
另一PCSK9抑制剂evolocumab生产商，安进公司（Amgen）宣布其临床试验显示该药能降低LDL水平，并已向FDA提交上市申请。合生元和赛诺菲公司预计也会向FDA提交试验数据进行审查。
美国贝勒大学的Christie Ballantyne博士接受采访时说，他期待审批流程不会像糖尿病药物那样，否则药物公司不仅得说明PCSK9抑制剂降低LDL-C的有效性，还得证明其安全性。他推测只要美国和欧洲的监管机构确信该药物的安全性，其大型的结局研究就能够顺利进行。
当被问及Alirocumab、 Evolocumab、Bococizumab（辉瑞）等PCSK9抑制剂是否会像依折麦布（Ezetimibe）那样，没有临床硬终点，仅基于其替代终点数据通过审批时，Ballantyne博士说道，两者过程是截然不同的。
当依折麦布基于其降低LDL作用而通过审批时，其结局研究甚至还未开始（其结局研究IMPROVE-IT结果将在11月美国心脏协会（AHA）会议上公布，据FDA批准已有12年）。对于上述PCSK9抑制剂，制药公司均已启动了其发病率和死亡率结局事件的临床试验，并已开始招募患者。
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