Vorapaxar是血小板蛋白酶活化受体（PAR-1）的拮抗剂，同时具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用。
研究人员对该药进行了两项研究，一项名为“凝血酶受体拮抗剂用于动脉粥样硬化血栓性缺血事件二级预防（TRA 20P）-心肌梗死溶栓（TIMI）50”的研究（the Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 20P)–Thrombolysis in Myocardial Infarction ，简称TIMI），结果发现除了用于二级预防外，vorapaxar还能显著降低心血管死亡和缺血性事件。
另一项研究名为凝血酶受体拮抗剂降低急性冠脉综合征临床事件研究（Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome trial ，简称TRACER），对vorapaxar作为非ST段抬高性ACS人群辅助疗法的效果进行了研究。然而，vorapaxar增加的出血风险超过了其降低动脉粥样硬化性血栓事件的益处。
默克公司于2014年1月15日将两项研究的结果均上报给了FDA心血管和肾脏药物顾问委员会（CRDAC），请CRDAC对“vorapaxar是否能用于有MI病史患者，以降低动脉粥样硬化血栓事件”给出意见。此外，vorapaxar还会升高部分亚组人群（卒中病史患者或体重<60 kg的患者）的颅内出血（ICH）风险。该药于今年5月通过FDA审批成功上市。下文为CRDAC对此进行的讨论内容总结，于10月7日在线发表于Circulation。
1. Vorapaxar作用机制
血小板激活导致血小板血栓形成是一个高度调控的生理过程，在生理和病理状态下内皮层紊乱会引发血小板激活。在首次接触了内皮下基质成分（胶原、血管性血友病因子）后，血小板脱粒，释放可溶性激活剂（ADP、血栓烷素A2），放大血小板激活反应。即便应用了阿司匹林和P2Y12抑制剂后，血小板激活仍有可能引起DAPT治疗中动脉粥样硬化血栓事件的复发。
凝血酶是最强效的血小板激活剂之一，通过PARs直接作用于血小板。动脉粥样硬化斑块中高亲和力凝血酶受体PAR-1表达很高。临床前试验发现，vorapaxar对PAR-1的选择性比其他100多个受体、离子通道和酶高出100倍。
Vorapaxar是PAR-1拮抗剂家族中的一线抗血小板药物，通过与阿司匹林和P2Y12受体抑制剂完全不同的机制抑制凝血酶相关的血小板聚集。Vorapaxar不影响ADP介导的血小板聚集、凝血参数或流血事件。赞助商从Vorapaxar临床发展项目汇总的数据非常之多，并囊括了超过41,000名患者的数据。
2. TRACER和TIMI两项研究比较
TRACER和TIMI分别在不同地点、人群、适应症、纳入与排除标准和研究协调监督下进行，由同一个数据安全检测委员会评估判断安全性和有效性的临床终点。
赞助商和FDA均向顾问委员会提交了Vorapaxar适应症相关的数据总结和正式推荐。考虑到CRDAC对两项研究结果截然不同的担忧，TIMI研究团队对TRACER研究进行了详细评估，突出阐述了TRACER和TIMI受试人群的主要不同。
Vorapaxar的最初评价在高风险ACS人群中进行。TRACER研究将12,944名受试者（94% 肌钙蛋白/肌酸激酶同工酶阳性）随机分配接受Vorapaxar治疗（负荷剂量40 mg，之后为2.5 mg/日）或标准ACS治疗。
结果发现，vorapaxar的风险效益比值并不理想，两组之间主要临床终点没有显著差异，其中包括心血管死亡、MI、卒中、复发心肌缺血并入院或紧急冠脉血运重建。但vorapaxar治疗组“链激酶和组织纤溶酶原激活物治疗动脉闭塞全球利用率”（GUSTO）中重度出血发生率较高。值得注意的是，由于不必要出血事件的发生（ICH风险提高一倍多），TRACER研究不得不提前终止。
TIMI的研究结果则与TRACER大相径庭。
TIMI研究旨在为vorapaxar标签适应症提供证据，受试者为有冠状动脉疾病、MI、外周动脉疾病或卒中病史、病情稳定但风险较高的门诊病人，研究评价vorapaxar在该部分患者中降低次要心血管事件的能力。研究从32个国家1032个中心招募了超过26,000名患者，评估vorapaxar在二级预防中的作用。主要疗效终点包括GUSTO中重度出血。与其他抗血小板和抗凝研究一样，这项研究也评估了心血管死亡、MI、卒中或GUSTO严重出血的净临床结局终点。
3. TIMI研究中安全性和不良反应事件
在新英格兰医学杂志发表的原文中，赞助商描述了在全体人群中vorapaxar与GUSTO中重度出血或TIMI中重度出血增加的相关性。其中CRDAC最担忧的是，vorapaxar治疗组致命性或非致命性ICH发生率显著升高。
之后呈现的是标签适应症相关的数据，其中剔除了有卒中或短暂性缺血性发作（TIA）病史的患者数据。虽然不是按预期进行的分析，但依据vorapaxar在这部分无卒中病史人群中的安全结果，赞助商还是向FDA提出了新药申请。
在剔除了有卒中病史的患者之后，原本升高的严重出血风险（尤其是ICH）基本上都减弱了，vorapaxar的收益风险比值从而得到改善。因此，默克临床研究副总裁Danial Bloomfield向FDA推荐，应将卒中或TIA病史设为vorapaxar的禁忌症。
委员会要求赞助商对TRACER和TIMI研究的安全性差异做出说明，并解释为何FDA应该批准vorapaxar用于推荐标签人群。
TRACER首席研究员Kenneth Mahaffey博士认为，两项研究的差异基本可以完全通过受试人群的差异来解释。
TRACER研究规模较小，受试人群年龄较大，其中很多患者之前未接受过强效抗血小板治疗。尽管年龄是ACS后卒中和ICH的已知预测因子，但Mahaffey博士假设认为TRACER研究中患者自身的某些特征可能是导致差异的原因。TRACER研究中的患者并未进行出血的“压力试验”，而TIMI研究中患者在招募前就已声明具有较高出血风险。
4. 疗效
TIMI研究发现，总体人群中，主要临床终点事件（首次发生心血管死亡、MI、卒中或紧急血运重建）发生率降低12%，排除有卒中或TIA病史的受试者后发生率可以进一步降低。关键次级临床终点（心血管死亡、MI或卒中）发生率也有相近水平的降低。主要临床终点中，vorapaxar的疗效主要是降低MI发生率。
赞助商对TIMI研究的疗效数据总结如下：在标准治疗基础上，2.5 mg/日剂量的vorapaxar在总体人群、预设亚组人群（排除体重较轻受试者）和标签推荐人群中可降低主要和次要临床终点事件。
顾问委员会Sanjay Kaul博士表示了极大的担心，因为标签推荐人群不是之前分析中1-16号预设亚组中的任何一个，并咨询Rose博士委员会如何进行的事后分析，因为数据安全监察委员会会多次不定期非双盲分析。Rose博士认为赞助商选择这个亚组是因为“数据看起来很好”，但对这种分析方法并不过分担心。
此外，数据安全监察委员会进行的3次计划外非双盲分析是为了研究ICH发生率升高的原因。FDA专家组成员Robert Temple也表示“赞助商排除那部分人群是因为他们觉得这部分人群有一定风险，很难说这么做合不合理”。
至于研究证据是否足以支持vorapaxar在全体人群和标签推荐人群中的疗效，顾问委员会仍在考虑中。Temple博士总结了FDA的CRDAC一般如何对待这种情况，他表示如果总体结果阴性的研究中出现一个阳性亚组，一般会要求进行一项新研究进行确证。不过这次的研究总体结果是阳性的，考虑到安全因素设立了标签推荐人群，因此没有什么可疑之处。
总体而言，尽管标签推荐人群并非预设，FDA认为因为整体研究结果是阳性的，而赞助商也不会从排除部分人群中受益，因此没什么可担心的。
5. Vorapaxar效益风险比
Vorapaxar效益风险比数据由TIMI研究组的Eugene Braunwald递交FDA。他指出，发生过MI事件的患者残余的未来心血管事件风险较高，TIMI研究中严格要求受试者按现有二级预防指南用药，并表明在研究药物的基础上，受试者还接受了“良好的治疗”，包括阿司匹林（98.3%）、他汀（95.4%）、β阻滞剂（85.2%）、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（78.6%）或thienopyridine（78.3%）治疗。受试者平均收缩压为129 mm Hg。
Braunwald博士强调称，在现有标准治疗的基础上，vorapaxar仍表现出较好的二级预防疗效。
在现有治疗方案基础上增加任何一种抗血小板或抗血栓药物都有可能导致出血风险的升高，因此Braunwald博士对vorapaxar造成严重不可逆性损伤事件的净临床受益进行了说明。推荐标签人群与对照组的净临床结局终点事件实际发生率分别为6.9%和8.5%。每10,000患者-年中要预防1例心血管死亡、MI或缺血性卒中，需要治疗140名患者，而预防GUSTO严重出血事件需要治疗1798名患者。总体效益风险比值为71:6。也就是说，如果比较主要疗效终点和GUSTO大出血风险的话，vorapaxar产生疗效的概率是导致风险的12倍。
6. 其他安全问题
6.1 标签推荐的MI后时间
赞助商建议MI事件后间隔2周即可开始接受vorapaxar治疗，因此TRACER研究中MI事件发生几周后的患者很容易被招募进TIMI研究，顾问委员会的Julia B. Lewis博士对此提出质疑。赞助商指出，虽然MI事件与招募之间中位间隔时间只有77天，但分析发现，间隔时间<3个月与更长的间隔时间相比，安全性及有效性没有显著差异。
FDA临床评审专家Martin Rose重申了两项研究受试人群的差异，他认为因为受试人群存在差异，这个时间间隔安排可能是合理的。小结称（并非一致意见）：基于研究的显著结果，标签推荐MI两周后应用可以接受。
6.2 vorapaxar治疗期间围手术期出血处理
Vorapaxar的半衰期需要187小时，因此顾问委员会对“手术前是否应停药”及“如何治疗服用vorapaxar患者的出血事件”提出疑问。
按照试验的设计，受试者在任何手术中都应继续服用药物治疗，因此TIMI研究组高级研究员David Morrow向FDA展示了冠脉搭桥手术（CABG）相关出血事件的安全性结果。Morrow指出，手术期间继续vorapaxar治疗时，CABG相关的出血没有出现显著差异。因此，赞助商回应FDA的意见为：“患者在手术中应继续之前研究中的治疗（vorapaxar）”。
不过，需要注意的是，治疗组和安慰剂组中都只有非常少的患者接受的CABG手术（分别为1.3%和1.5%）。
至于出血事件如何治疗，各方面意见相近。赞助商总结了安慰剂组和vorapaxar组中所有出血事件发生后2天内的输血相关的所有数据。在全体人群和标签推荐人群中，vorapaxar组和安慰剂组出血持续时间相近，支持性治疗手段也差不多。因此，建议是，vorapaxar治疗的患者发生出血事件后，治疗方式与其他患者无异。
6.3 体重偏轻患者应避免使用Vorapaxar吗？
专家组花费了大量时间讨论vorapaxar在体重<60 kg人群中的适应症。FDA的临床评审员Rose博士展示了临床药学办公室提供的数据。数据显示，在全体人群和标签建议人群中，对于体重<60 kg 的受试者，vorapaxar未能显示临床有效性，并增加中重度出血发生率，效益风险比不佳。疗效主要终点之一的ICH发生率也是如此。总之，仔细审查数据后，Rose博士及临床药学团队建议避免对体重<60 kg的人群使用vorapaxar。
FDA要求赞助商对“体重<60 kg的患者是否应设为禁忌人群”发表评论。
尽管还有其他个体因素不能排除，但一般人们会怀疑体重较轻的患者可能年纪偏大体质较差，并可能伴有多种疾病，因此出血风险较高，从而导致临床疗效的降低。但由于这个亚群的人数较少、HR的CI较宽且该人群异质性较强，赞助商认为暂时无法得出可靠的结论。另外，今后可能会有医生想在该亚群患者中应用vorapaxar，赞助商认为让医生和患者自行商定更为合适。因此，赞助商不支持将体重<60 kg的患者设为禁忌人群。
Yaning Wang代表FDA临床药理办公室强烈督促顾问委员会决不能忽视对该亚群的分析。他指出，排除卒中/TIA病史和排除体重<60 kg人群后亚组分析的安全性和有效性相近。他认为，研究数据更加支持限制体重过轻人群，而不是有卒中/TIA病史的患者，“如果你相信卒中病史的数据，你也应该相信限制体重的数据。”
FDA同意在标签上注明该药在体重较轻人群中的风险，不过具体细节有待商榷。
7. 临床相关问题
7.1 Vorapaxa单一治疗还是联合新型P2Y12抑制剂？
委员会要求赞助商评价vorapaxar在不联合其他抗血小板药物（尤其是阿司匹林和氯吡格雷）治疗时的疗效。赞助商表示，在TIMI研究中，受试者中78%接受DAPT治疗，22%仅接受阿司匹林治疗，两治疗组疗效相当。不过，目前还没有vorapaxar作为单一疗法或作为P2Y12抑制剂二线疗法的数据。我们应该记住的是，vorapaxar并不是MI后阿司匹林或P2Y12抑制剂的替代药物，而是应该与标准治疗联合应用。
7.2 ACS患者如何应用vorapaxar？
计划PCI干预的ACS患者是否应继续vorapaxar治疗？赞助商指出，TRACER和TIMI两项研究旨在评价vorapaxar在两种不同疾病表现下不同疾病阶段的安全性和有效性。TRACER研究中，患者在注射抗凝治疗同时，接受负荷剂量的氯吡格雷和vorapaxar治疗，此外，TRACER研究中70%的受试者无MI病史，近60%的受试者未接受过抗血小板治疗，只有10%的受试者在招募入院前接受过DAPT治疗。
这与TIMI研究的情况截然相反，后一项研究中，接受vorapaxar治疗的6464名患者随机化前或研究过程中曾植入支架，这部分受试者并未因此中断vorapaxar治疗，也并未出现出血增加的相关事件，vorapaxar治疗甚至降低了绝对支架血栓的风险（1.4% vs 1.1%）。因此，在问及vorapaxar在围手术期的应用时，赞助商推荐对ACS时持续应用vorapaxar治疗。
8. 专家组建议
在对试验设计、临床和统计执行情况、预设及非预设亚组分析和标签推荐人群进行详细透彻讨论后，专家组就能否批准该药、若批准适用何种人群进行了投票。
投票结果为10:1（同意 vs 反对），vorapaxar可在MI至少2周后用于稳定患者抗血栓二级预防，或用于同时接受标准治疗（包括抗血小板药物）的有外周动脉疾病病史的患者。Mori J. Krantz是唯一一个投反对的人，他表示反对的原因并不是因为vorapaxar的整体疗效不够理想，而是担心vorapaxar对“硬性临床终点”（如心血管死亡）的疗效，以及上市后可能出现的出血事件增加。
顾问委员会同时提出几个尚待解决的问题，其中包括药物较长的半衰期、围手术期如何用药、没有明确的对抗药物，以及在体重<60-kg人群中的适应症。Stuart Rich建议FDA对该药在体重较轻人群中的应用进行上市后监控。
9. 结论
TIMI研究组向FDA顾问委员会提交的vorapaxar研究数据简明有力。2014年5月8日，FDA采纳CRDAC建议，并批准vorapaxar（Zontivity），黑框标注该药可能增加有卒中、TIA、ICH病史或病理性出血活动期患者的出血风险。尽管vorapaxar的适应症主要基于非预先设定的亚组分析，但CRDAC认为这点并未损害整体结果的可靠性。
在排除有卒中/TIA病史的患者后，主要临床终点发生率降低18%（排除前为12%），因此FDA认为本次分析结果符合患者最大利益。不过赞助商如何将该药推向市场，上市后如何应用于ACS患者还需拭目以待。
