近期Nat Rev Cardiol发表了一篇心肌内出血的综述文章，总结了心肌内出血的发现历史、诊断策略及治疗手段，文章要点总结如下，其后为文章的详细编译。
文章要点小结：
1. 尽管再灌注治疗可以疏通心外膜血管，但微血管功能的损伤和心肌的再灌注均可能引发心肌内出血。
2. 这一主要不良事件与大面积梗死、不良左心室重构、主要心血管事件和死亡相关。
3. 尽管二十世纪六十年代人们就已经认识到心肌内出血现象，但其病理生理学机制至今未明。
4. 冠状动脉出现血栓性闭塞时，缺血处内皮黏附蛋白和紧密连接蛋白产生间隙，导致再灌注时血细胞外溢进入心肌层。
5. 未来预防或治疗心肌内出血的策略会包括微血管保护或再灌注调节。
现有指南推荐，对急性心肌梗死（AMI）的患者应通过经皮冠状动脉介入术（PCI）进行血运重建，可有效降低死亡率。然而，AMI患者中有很大一部分会发展为慢性心力衰竭，主要原因是尽管心外膜的血管通畅了，但患者的微血管功能和心肌灌注未能得到良好恢复，这种现象称为“无复流”。早期的病理学研究和临床观察认为无复流的原因在于微血管阻塞和不可逆的微血管损伤，如今心肌内出血也被视为该过程的重要影响因素之一。
心肌内出血和缺血性卒中后发生的出血性转化在病理生理学上存在一些相似之处。理解心肌内出血在无复流现象和心肌损伤中的作用对于发展AMI新治疗策略而言至关重要。本文将综述心肌内出血的发病机理和临床相关问题，并对诊断和未来治疗策略进行讨论。
一、 出血位置的解剖分布
患者发生AMI时，心肌坏死区域会以波阵面形式从心内膜下向心外膜扩展，而心肌内出血位置的分布与心肌坏死区域的分布模式相似。从横切面来看，梗死核心处可见心肌内出血，靠近梗死区域外缘处心肌内出血逐步减少，梗死区域外缘称为梗死周边区，核心与周边区分界明显（图1）。
图1. 核心区与周边区的组织病理学差异（200倍镜）。上方为核心区切片，PTAH染色（左）可见水肿和收缩带坏死，抗CD31染色（右）可见被破坏的微血管。下图为周边区切片，PTAH染色（左）可见肉芽组织和中性粒细胞聚集，抗CD31染色（右）可见微血管完整，有少量微血栓栓塞。
在AMI发作后的慢性阶段，周边区的变化非常重要。与核心区不同的是，周边区没有心肌内出血且微血管形态功能完好。2天内心室重构过程中，炎症细胞开始通过周边区微血管大量涌入。周边区红细胞瘀滞和中性粒细胞聚集频发，并随再灌注时间的延迟而增加。与梗死核心不同的是，周边区仍有被挽救的可能。
二、 人体的心肌内出血
目前关于人体心肌内出血的尸检研究结果很少，因为医学的进步显著降低了AMI患者在医院内的死亡率。并且，由于绝大多数AMI患者的死因明确，人们对尸检的兴趣不大。不过二十世纪80年代人们进行过许多尸检研究，这些研究以及后来的少量报告验证了人体与动物的相似性：人体心肌内出血范围也限定在坏死的梗死核心。
1. 溶栓时代
在二十世纪80年代再灌注治疗引入前，出血性梗死的报道较少。当人们开始通过链激酶、尿激酶或重组组织纤溶酶原激活物进行溶栓之后，大面积出血性梗死的发生率激增。如果再灌注诱导的缺血性微血管损伤确实是心肌内出血的罪魁祸首，理论上讲，不进行再灌注治疗就不会出现这一结局。尸检结果验证了这一假设：未接受治疗的AMI患者没有发生心肌内出血。
对于进行溶栓治疗的患者而言，心肌内出血的发生率主要取决于血运重建的成功与否：血运重建失败的患者心肌内出血的发生率明显较低。与治疗前血管完全闭塞或再灌注成功的患者相比，血管部分闭塞或冠脉造影显示再灌注失败的患者较少发生心肌内出血和收缩带坏死。
如果同时进行溶栓和PCI治疗，患者会出现广泛性的出血性坏死。一部分报告将心肌内出血归罪于溶栓药物的不良反应，还有一部分报告认为可能与再灌注有关。可惜的是，人们之后天真地以为，如果不溶栓而只进行PCI也许可以很大程度上解决心肌内出血的问题，而没有兴趣再深究心肌内出血的具体机制。
2. PCI时代
PCI术引入后的尸检研究较少，针对心肌内出血的报告匮乏。不过，随着PCI技术的进步和心脏MRI的发展，人们得到了大量关于STEMI患者再灌注后心肌内出血的信息。在不进行溶栓而直接PCI的患者中，仍有超过一半的患者出现心肌内出血。血管造影显示直接PCI成功的STEMI患者中，心肌内出血与大面积梗死（高心肌酶水平）相关。
此外，无论梗死面积如何，发生心肌内出血的患者心脏功能较差，表现为左心室舒张末期容积和收缩末期容积增大和射血分数降低。因此我们可以推断，心肌内出血与不良临床结局和死亡率有关。现有证明直接PCI临床结局优于溶栓治疗的随机化对照研究中，并没有确定心肌内出血的发生率，因此PCI或溶栓治疗是否与心肌内出血发生率的升高有关仍有待研究。
三、 影像学诊断
1. 简介
一旦建立起再灌注，微循环损伤就会引发心肌内出血。但该阶段出现的少量红细胞很难观察到，因此需要采用其他手段评估心肌内出血的风险，如微循环功能检测（包括血管造影参数）、冠脉内血流血压检测和心肌声学造影。然而，这些手段主要检测的是微血管灌注，而非出血。
再灌注后的第一周中，检测心肌内出血的“金标准”手段是心脏MRI，已有研究确证MRI可特异性地检测心肌内出血。MRI的各种序列（T1，T2和T2*）均可用于心肌内出血的评估，并与组织病理学结果一致。其中T2和T2*序列应用最广，因为它们在探测心肌内出血中的诊断价值高于T1序列。
红细胞脱氧后，血红蛋白逐步分解为氧化血红蛋白和脱氧血红蛋白，最终转化为甲基血红蛋白，这些分解产物在心脏MRI上会产生不同强度的信号，因此我们可以通过心脏MRI对心肌内出血进行成像观察，这些图像具有时间依赖性和序列依赖性。T2序列最适合检测脱氧血红蛋白，T1序列最适合检测甲基血红蛋白。
红细胞脱氧后细胞膜裂解，血清铁蛋白和血铁黄蛋白暴露。治疗后前4周可通过T2加权像或T2*加权像可检测到铁沉积。然而，急性期的心肌水肿导致分辨率较低，T2序列难以特异性描绘出低信号核心，而在很多患者中，T2*序列本身存在的一些问题也限制了其对心肌内出血的定量。
心脏MRI中T2*序列可能最适合用于检测心肌内出血，虽然技术仍有一定局限性，高通滤光片处理可以克服一部分的技术问题，并能改善MRI对血铁黄蛋白的检测敏感度，高通滤波片还可对心肌内出血程度进行定量，可用于监测药物疗效。
2. 微血管梗死
在约一半的STEMI患者中，钆剂增强心脏MRI显示，高增强核心可见低增强区域，可能是无复流导致的微血管阻塞。这些不同的区域表现为两种不同的实体，因为在T2加权心脏MRI下，微血管阻塞的患者不一定会有心肌内出血，相反，心肌内出血的患者在钆剂增强MRI下一般都会出现微血管阻塞。
不过，一项同时纳入人和猪的研究数据中，我们发现T2加权成像结果与延迟钆剂增强心脏MRI结果一致，心肌内出血和微血管阻塞的位置分布惊人地相似，组织病理学研究也验证了这一点。
不同成像方式下两个区域的不一致性也许是心肌内出血不同显示技术造成的。在钆增强心脏MRI中，对比度洗脱（contrast washout） 用于确定心肌内出血区域，而T2加权心脏MRI是使心肌和血流的特征可视化。另一种解释是，钆增强心脏MRI对微血管阻塞这种小区域的成像特异性较低，而T2加权的心脏MRI只能检测较大区域到心肌内出血。
由于多项研究的钆增强心脏MRI都发现，图像中显示的微血管阻塞区域都出现微血管损坏，因此心肌内出血也可视为严重心肌损伤的标志之一。
临床实践发现，微血管阻塞和心肌内出血均与不良临床结局高度相关，包括肌钙蛋白I水平升高、心肌梗死溶栓试验血流分级降低、左心室射血分数降低及主要不良心脏事件发生率升高。最终，如果在钆增强心脏MRI中联合T2和T2*序列进行成像，我们可以区分并描绘出心肌的四个特定区域：水肿、心肌内出血、梗死组织和微血管损伤（图2）。
图2. 心脏MRI下心肌内出血。a，T2加权的心脏MRI中，低信号周边区为水肿区域（白色箭头），其内侧的高信号核心为心肌内出血位置（黑色箭头）。b，T2*加权的心脏MRI中，心肌内出血区域（黑色箭头）更加清晰可辨，但对水肿区域（白色箭头）分辨率不够。c，钆增强心脏MRI中，低密度核心显示的是微血管损伤区域（黄色箭头），高密度周边区显示的是所有梗死区域（白线区域），其周边清晰的低密度区域为存活的心肌（*）。
四、 出血风险预测
目前尚没有一个特定基线参数能够准确预测心肌内出血的发生。不过，已有证据表明，左前降支梗死、心肌梗死溶栓试验血流分级较低、入院时血糖水平过高及ST段回落时间过长都与心肌内出血风险升高有关。此外，侧支循环的程度也与心肌内出血的发展有关——冠脉侧支循环较好的患者对受损心肌的血供较好。不同患者的侧支循环程度异质性很大，此外，冠脉血管的解剖学差异也可能是心肌内出血程度不同的原因。
心肌内出血的患者体内一些心肌生物标志物水平会显著升高，如肌酸激酶峰值、肌酸激酶同工酶和B型钠尿肽水平，不过这些指标并不能准确预测PCI术后心肌内出血的发生率。如前所述，微血管功能障碍会升高心肌内出血的风险。而代谢综合征或吸烟对心肌内出血的影响仍有争议，还需要进一步研究。
五、 与脑梗死的相似性
与AMI相似，急性脑梗死也应及时接受再灌注治疗，静脉注射组织纤溶酶原激活物、尿激酶或链激酶。如果在缺血3h后才开始治疗，约30%患者的最初缺血性事件会发生出血性转化，这一现象与发病率和死亡率相关。出现大面积梗死、脑中动脉近端阻塞、再灌注延迟（梗死>6h）和缺少侧支循环的患者较可能出现脑梗死。这些症状与AMI后心肌内出血发展特征相一致，因为对冠脉侧支循环不好的患者，心肌内出血最常发生于心室前壁严重梗死的位置。
目前主流观点认为再灌注治疗时出血性转化的主要原因。脑动脉梗死时发生的血管痉挛可能会导致血栓迁移到血管远端，再灌注时导致远端血管缺血和出血。如果缺血状态改变血液的凝集功能，那么也可能会引发出血。
六、 治疗靶点
尽管针对再灌注介导心肌损伤的临床前研究结果喜人，但这些结果在临床实践的应用转化却令人大失所望。服用抗炎药物并未能改善患者症状，甚至会出现恶化，可能是因为梗死区域炎症细胞涌入发生较晚。
出血过程中较早出现的是内皮损伤，这点也许可以解释为何缺血预适应和后适应、低温和高浓度氧气可以减少最终梗死面积。虽然这些手段能够降低心肌内出血的风险还不清楚，不过保护微血管免受再灌注损伤也许可以阻止红细胞的溢出，从而减少心肌细胞的损伤。
1. 微血管保护
1.1内皮
缺血刺激下，内皮会释放一系列细胞因子，影响钙黏蛋白－5活性的稳定性，从而导致微血管渗漏。靶向VEGF或血管生成素－2可以预防细胞因子对钙黏蛋白－5活性的影响，从而预防心肌内出血。
在心肌梗死和脑梗死的大鼠体内研究证明，心肌再灌注之前或之后，Src-激酶抑制剂——血管生成素相关蛋白4或者酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼（可预防VEGF诱导的渗漏）具有良好疗效。血管生成素相关蛋白4可减轻血管渗漏程度，并降低无复流的程度。
大鼠中，心肌梗死后梗死区域血管生成素－2浓度升高，而周边区浓度降低。血管生成素－1治疗可减轻血管渗漏和心肌坏死程度，并保护心脏功能。不过该治疗在临床中的疗效仍有待验证。
1.2 基底膜
脑梗死和心肌梗死的患者一旦发生再灌注，MMP活性上调。MMP家族蛋白，特别是MMP9，可以降解血管基底膜，导致血管内物质外溢。在脑梗死和心肌梗死的动物模型中，抑制MMP9可以降低出血风险。可以通过在再灌注前去除血液中的白细胞或是利用MMP9抑制剂（如阿托伐他汀、依达拉奉、褪黑素二甲胺四环素和利莫那班）抑制MMP9。
临床报道抑制MMP9后患者临床结局有所改善，并且可能在再灌注早期采用药物抑制MMP9疗效更好，但具体在临床上的应用范围仍有待研究。目前有临床II期试验正在评估格列本脲在患者中的安全性。
1.3 周皮细胞
在基底膜中，周细胞支撑微血管并与内皮密切相互作用。除了对细胞增殖的影响外，周细胞还能控制血流，并可能与VEGF诱导的血管渗漏相关，由血小板衍生生长因子信号通路介导。周细胞损失与视网膜出血相关，已有研究显示周细胞死亡和周细胞收缩导致的毛细血管收缩可能是脑部血管无复流的原因之一。因此，控制周细胞收缩也许可以预防血管渗漏并减少心肌内出血风险。
2. 再灌注策略
2.1 缺血适应
在实验模型中，与无预适应的再灌注相比，逐步再灌注、间歇性阻塞甚至永久性再阻塞均与梗死面积减少有关。远端缺血预适应是指，在冠脉再灌注建立之前，让远端血管床交替发生缺血和再灌注，周期往复，建立预适应。最常用的方法是用血压表套袖对上肢进行反复加压和放气。
另一种可行手段是，PCI术后对罪犯血管进行反复的缺血和再灌注，即缺血后适应。人们进行了多项试验研究远端预适应和后适应的作用，但结果并不一致。研究的主要临床终点一般是心脏酶类生物标志物和心脏MRI显示的微血管情况。有一项研究显示，缺血后适应对心肌内出血的发生率没有显著影响。
2.2 血压调节
维持低血压除了能够让再灌注血流逐步进入冠脉外，还可减轻CABG术后患者的心肌内出血和内皮细胞肿胀程度。目前已有多种缺血-再灌注模型显示，再灌注时血压较高的动物心肌内出血发生率显著高于血压较低的动物。既然猜测再灌注会造成微血管损伤，那么低血压应当可以减轻微血管的损伤。
几项实验性研究发现，钙拮抗剂地尔硫卓和血管扩张药硝化甘油可以缩小梗死面积，甲氧胺治疗可以减少内皮损伤，并降低心肌内出血风险。此外，通过高剂量钙拮抗剂、β阻滞剂或ACE抑制剂治疗大幅降低血压也能显著缩小最终的梗死面积。
2.3 抗血小板疗法
对于STEMI患者的急救护理，临床指南建议对患者进行围手术期双联抗血小板治疗，并考虑维持糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗。不过值得注意的是，这些药物会大幅降低血小板的反应性以避免血栓的形成，因此可能会升高出血的风险。急救时，低血小板反应性可能有利于缩小梗死的面积，但也可能促进心肌内出血的发生。
PCI后，心肌内出血的患者血小板聚集少于未出血患者，而再灌注前没有这种现象。据此推测，过度抗血小板治疗可能与心肌内出血的发生有关。在猪模型上的研究也支持这一推测：冠脉内联合比伐卢定和糖蛋白IIb/IIa抑制剂治疗引发的心肌内出血发生率显著高于比伐卢定单独治疗。
在缺血性转化时，组织纤溶酶原激活物会破坏血脑屏障的完整性，并诱导出血，因此，也可能增加内源性血小板来源生长因子的表达，确实我们在卒中后发生缺血性转化的患者身上也观察到了这一现象。该作用可导致血小板来源生长因子受体α的体外激活。实验性研究显示，利用伊马替尼抑制血小板来源生长因子通路可降低卒中后缺血性转化的风险。
七、 临床适应症
目前AMI的主流治疗策略主要集中于利用PCI进行血运重建，并辅以血小板抑制剂和抗凝药物治疗以缩小梗死面积。心肌细胞对缺血的敏感性高于内皮。因此早期再灌注可以在内皮尚未受损时挽救心肌细胞，而较晚的再灌注可能会导致血细胞外溢到坏死的心肌中，患者受益降低甚至缺失。
此外，抗凝和抗血小板治疗的过度应用有可能会增加心肌内出血的严重程度。因此，我们需要发展新的药物治疗手段保护微血管或调整再灌注建立的过程，避免微血管损伤并降低心肌内出血的风险。
八、 结语
心肌内出血的起因是严重缺血引发微血管损伤后的再灌注治疗，主要表现为内皮细胞肿胀，内皮层出现缝隙。受损微血管发生 再灌注时，会出现血细胞外溢，损伤心肌细胞，并最终导致心脏重塑不良。
目前有几种干预治疗也许可以减弱心肌内出血的损害：1. 逐步再灌注取代突然再灌注；2. 预适应以避免内皮损伤；3. 降血压和抗血小板等药物治疗手段。微血管保护方面未来有前景的靶点包括基底膜蛋白MMP-9和血管通透性因子（如VEGF和血管生成素2）。此外，缺血性卒中后出血性转化与心肌内出血之间存在高度相似性，这点提示这两方面的研究也许可以相辅相成，从而发展出新型的治疗方式。
