静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓和肺栓塞，发病率高，在美国，每年新增病例约达 30 万至 60 万。VTE 患者复发血栓栓塞事件率较高，5 年复发率可超过 20%-25%，抗凝治疗是 VTE 的主要治疗。对于长期抗凝患者，严重出血风险可能高于 3%。因此，VTE 二级预防中应谨慎考虑抗凝药的选择和抗凝持续时间。
近期，纽约大学医学院的 Smilowitz 博士等在 Circulation 杂志上报道了一例右股静脉血栓病例，以此探讨了 VTE 抗凝治疗中药物和时间点选择的问题。
患者，女，68 岁，因「右下肢疼痛、肿胀 3 天」入院，既往有高血压、高血脂和憩室炎，无出血或血栓栓塞病史。入院下肢静脉超声检查提示右股静脉血栓，予依诺肝素桥接治疗后华法林抗凝治疗，出院后 3 个月内 INR 维持在 2-3 之间。对于该患者，抗凝治疗需要持续多久，如何最小化静脉血栓栓塞复发风险？
VTE 传统治疗包括肝素或低分子肝素桥接治疗后维生素 K 拮抗剂口服抗凝治疗。近年来研究表明，新型口服抗凝药（包括利伐沙班、阿哌沙班和达比加群）作为起始抗凝药物在预防 VTE 复发中不劣于华法林。
初发 VTE 抗凝治疗的最佳持续时间尚不明确。DAPT 研究表明，6 个月维生素 K 拮抗剂抗凝治疗与 6 周相比显著减少 VTE 复发，而另外一项随机试验表明，对于初发近端深静脉血栓或肺栓塞患者，3 个月维生素 K 拮抗剂治疗与 6 个月相比 VTE 复发事件相当，出血事件亦无差异。因此，指南推荐初发 VTE 患者至少抗凝 3 个月。
一、维生素 K 拮抗剂
LAFIT 研究
研究纳入 162 名初发 VTE 患者，完成 3 个月抗凝治疗后分为华法林组（目标 INR2-3）和安慰剂组继续治疗 24 个月。研究表明华法林组 VTE 复发率显著降低，但严重出血和总出血事件显著增加。
WODIT 研究
研究纳入近端深静脉血栓患者，完成 3 个月华法林抗凝后停用华法林或继续服用 9 个月。研究表明继续服用华法林患者在 9 个月时 VTE 复发率显著低于停用患者，但 2 年后 VTE 复发率相似。
PREVENT 研究
研究纳入 508 名特发性 VTE 患者，分为低强度华法林组（INR1.5-2.0）和安慰剂组治疗 6.5 个月。中位随访 2.1 年结果表明低强度华法林组 VTE 复发率显著降低，且不增加严重出血年度风险。
ELATE 研究
研究纳入 738 名 VTE 患者，完成至少 3 个月抗凝治疗后随机分为低强度华法林组（INR1.5-1.9）和常规强度华法林组（INR2.0-3.0）。结果表明低强度华法林组 VTE 复发率较常规强度组显著增加，而严重出血或死亡率无明显差异。
二、新型口服抗凝药
RE-MEDY 研究
研究纳入 2856 名 VTE 患者，完成 3-12 个月抗凝治疗后随机分为继续达比加群治疗组（150 mg，2/日）或华法林组（INR2.0-3.0），持续至 36 个月。研究表明达比加群在预防 VTE 复发或致命性 VTE 方面不劣于华法林，尽管显著减少临床相关出血，但达比加群增加急性冠脉事件。
RE-SONATE 研究
研究纳入 1343 名 VTE 患者，随机分为达比加群组（150 mg，2/日）和安慰剂组。结果表明延长达比加群治疗至 18 个月显著减少 VTE 复发率，但增加严重出血或临床相关非严重出血。
AMPLIFY-EXT 研究
研究将完成 6-12 个月抗凝治疗的 VTE 患者随机分为阿哌沙班 2.5 mg，2/日或阿哌沙班 5 mg，2/日或安慰剂组，并持续 12 个月。结果表明两种剂量阿哌沙班均显著减少 VTE 复发或 VTE 相关死亡，而且两种剂量阿哌沙班与安慰剂相比均不增加临床相关出血。
EINSTEIN-EXT 研究
研究将完成 3,6 或 12 个月起始抗凝治疗的 VTE 患者分为利伐沙班，20 mg/日组和安慰剂组，并持续 6 或 12 个月。研究表明阿哌沙班组 VTE 复发率显著低于安慰剂组，但出血显著增加，对全因死亡率无影响。
三、抗血小板治疗
WARFASA 研究
研究将 403 名完成 6-18 个月口服抗凝药治疗的 VTE 患者分为阿司匹林 100 mg，1/日组和安慰剂组。研究表明，2 年后阿司匹林显著降低 VTE 复发率，而两组出血无明显差异。
ASPIRE 研究
研究将 822 名完成抗凝治疗的初发 VTE 患者分为阿司匹林 100 mg，1/日或安慰剂组，持续时间 4 年。结果表明阿司匹林并不显著降低 VTE 复发率，但减少 VTE 复发、心梗、卒中、严重出血和死亡组成的复合终点，另外，阿司匹林不增加出血风险。
针对 WARFASA 研究和 ASPIRE 研究的集合研究表明阿司匹林显著减少 VTE 复发和主要血管事件，但增加临床相关出血事件（无统计学意义）。阿司匹林便宜、给药方便、安全性高，虽然在 VTE 二级预防中有效性不如抗凝药物，但对于 VTE 复发低危或服用全量抗凝药出血风险显著增加的患者，或许可以考虑延长阿司匹林治疗。
4. 未知领域
尽管针对 VTE 二级预防的临床试验表明了长期抗凝带来的获益，但目前尚无关于优先选择何种药物降低 VTE 复发率且最小化出血风险的共识。因此，我们需要头对头比较阿司匹林与华法林以及其他新型口服抗凝药与华法林的临床研究。
一项针对瑞舒伐他汀的大型随机对照试验表明他汀显著降低初发症状性 VTE 风险，但还需要在 VTE 二级预防试验中进一步验证。
那么如何识别 VTE 复发高危患者？
VTE 复发危险因素包括男性、老年、特发性 VTE/无暂时性危险因素（例如卧床、手术、创伤、怀孕、口服避孕药和激素替代治疗等）、多发性 VTE、初发 VTE 部位（肺栓塞> 近端深静脉血栓> 远端深静脉血栓）、停用口服抗凝药后 D-二聚体异常、持续激素治疗、恶性肿瘤以及血栓形成倾向等。
根据 VTE 复发风险决定抗凝药物类型及持续时间时必须权衡出血风险，出血风险包括老年、高强度抗凝、既往有出血病史、肝肾功损伤以及联用影响止血的药物等。
目前，华法林、利伐沙班、阿哌沙班和达比加群均已被美国 FDA 批准用于预防 VTE 复发的延续性治疗。所有初发 VTE 患者至少接受 3 至 6 个月的抗凝治疗，但后续治疗持续时间应个体化。对于 VTE 复发高危患者，延长抗凝治疗获益或许是最大的，当然也要考虑经济和患者偏好等方面因素。低剂量阿司匹林或许是 VTE 复发低危患者或出血高危患者的优选策略。
总而言之，达到最佳临床预后取决于准确的危险分层，全面考虑出血和血栓风险以及个体化选择抗凝药物和抗凝持续时间。
最后，回到最初的病例，针对该患者，推荐延长抗凝治疗时间，但由于患者担心长期治疗带来的出血风险，要求停用抗凝药物。因此，启动低剂量阿司匹林治疗，后无 VTE 事件发生。
