免疫抑制后的真菌感染

2011-09-28 00:00 来源:八爪 作者:Hamster
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在临床工作中,我们经常会碰见正在使用激素及其他免疫抑制剂的患者。这些患者的免疫功能下降,容易促使各种条件致病菌“趁虚而入”,引发各种各样的感染。这次的MGH病例报道就为我们描述了这样的病例:一位寻常型天疱疮的患者在使用激素及硫唑嘌呤的过程中,CT检查发现了肺部结节和胸膜阴影,是肿瘤?是炎症?还是致病菌感染?请看下文:

【病历】
患者:74岁男性
地点:外科门诊
主诉:出现皮损7月,发现肺部结节2月
现病史:7月前嘴唇出现糜烂,后扩散至面部、躯干、头皮、嘴唇、口腔黏膜,表现为多种大疱及带痂的糜烂,皮损有瘙痒及触痛,伴吞咽困难、厌食、体重下降1.4kg。5月前就诊于皮肤科,查左上背部尼失征(+),血清桥粒芯糖蛋白1的IgG抗体180.7U(正常值<14),桥粒芯糖蛋白3的IgG抗体154.6U(正常值<9),皮肤病理发现表皮内大疱,诊断为“寻常型天疱疮”。给予强的松60mg/d,症状缓解,减为40mg/d,后又增加至60mg/d,同时加用硫唑嘌呤50mg/d。 4月前患者诉声音嘶哑,咳黄痰,查体皮损消退明显,但口腔内皮损仍然存在。纤维喉镜发现天疱疮侵及声带。给予磺胺类药物预防感染,同时将硫唑嘌呤加至 100mg/d,症状缓解。2月前患者诉后背疼痛及尿痛,否认尿频、血尿、便血。查体发现后背新鲜带痂的糜烂。查白细胞11.9*10^9/L,中性粒细胞88%,尿常规示糖大于55.5mmol/L,红细胞3-4/HP,细菌10-15/HP,上皮细胞3-10/HP。尿液培养阴性。肾超声示非梗阻性双侧肾结石。腹部及盆腔CT示尿路结石,前列腺肥大,无梗阻征象,同时偶然发现右下肺实变和结节影。5周前硫唑嘌呤加到目标剂量150mg/d,患者诉舌头疼痛,检查发现舌头两侧有白色斑片,怀疑鹅口疮,予氟康唑100mg/w口服。胸部CT示右肺下叶为主的实质和胸膜密度增加,左右下肺结节扩大。FDG-PET显示FDG在双下肺及右肺胸膜摄取率高。17天前,白细胞5.2*10^9/L,中性粒细胞90%,硫唑嘌呤减至50mg/d。为了评价肺部结节,患者转至外科门诊。患者自发病以来,体重下降11.3kg,症状缓解后增加了4.3kg,诉持续乏力与排尿困难。

既往史:糖尿病、高血压、高脂血症病史,服用依那普利、硝苯地平、雷诺他定、斯伐他汀、氢氯噻嗪、二甲双胍、乙酰水杨酸。6月前发作胸痛,检查示心脏灌注正常,超声心动示轻中度左室肥厚。前列腺增生,未治疗。对马来酸罗格列酮过敏,表现为皮疹。否认输血史。
个人史:生于巴西,10余年前移至美国,后住在新英格兰,只去过佛罗里达州旅游1次。戒烟40年,否认饮酒及滥用药物。
婚育史:适龄结婚,有8个子女
家族史:父亲69岁死于胃癌,母亲难产而死,1个子女由于“免疫问题”而死亡。否认皮肤病史。
目前患者口服药物包括强的松、硫唑嘌呤、二甲双胍、格列吡嗪、对乙酰氨基酸、碳酸钙、维生素D、磺胺、曲马多。局部用药包括莫匹罗星软膏、龙胆紫、外用激素等。
体检:生命体征平稳。胸部、腹部、腹股沟、头皮有治愈的粉色疤痕,后背有活动性溃疡,软硬腭上有数个宽大的糜烂。其余检查正常。
肺功能检查:FVC2.42L(预测值的76%);FEV1.0为1.83L(预测值的73%),一氧化碳弥散容积为预测值的80%。
化验检查:白细胞9.8*10^9/L,血钠134mmol/L,血钾5.4mmol/L,氯95mmol/L。余血常规、凝血、肝肾功能均正常。

鉴别诊断】
肿瘤:
Kaposi肉瘤:HIV阴性,可排除。
淋巴瘤:没有淋巴结肿大,其余器官正常,可排除。
转移癌:表现为肺部结节,大小和部位多样,但常常边界清晰。该患者结节边缘模糊,如果是恶性结节会有出血倾向,与实际表现不符。
炎性疾病:患者正在服用激素及硫唑嘌呤,但并无其余临床表现,考虑炎性疾病可能性不大。以下是可以鉴别的疾病:
淀粉样变:没有相关体征。
类风湿性关节炎:没有相关体征。
结节病:影像学表现不支持,而且无皮肤、关节、眼部损害。
肉芽肿性血管炎:患者无上呼吸道受累、肺门淋巴结肿大、成洞现象等典型表现。
其他情况:
淋巴瘤样肉芽肿:无发热、神经系统异常、胸痛、皮下结节、空洞、支气管血管旁侵润。
尘肺病:无暴露病史。
感染:影像学及临床表现提示真菌感染可能性大。
曲霉病等丝状真菌病:肺部病变周围常因出血和空洞而呈现毛玻璃晕,与实际不符。
球孢子菌病:巴西有报道,但患者既往无感染史,最近没有去过流行区。
组织胞浆菌病:在巴西有流行,但患者无淋巴结肿大,空洞样肺炎,心包炎、食道狭窄、结节性红斑。
肺吸虫病:无非洲旅游史,考虑可能性不大。
化脓性栓子:血培养阴性,超声心动显示无赘生物,并且化脓性栓子导致的肺部损害常以空洞为主,与实际不符。
隐球菌病:在美国,隐球菌病最常见于HIV感染人群中,其余易感人群包括原发性CD4淋巴细胞减少、移植、结缔组织病、恶性肿瘤、使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、结节病等。其中,使用糖皮质激素与30%的非HIV性隐球菌感染相关。寻常型天胞疮患者中也有报道并发隐球菌感染,但这两种病可能并无关联。


墨汁染色后的新生隐球菌

隐球菌通常以吸入孢子的方式感染,它的存活依赖于荚膜以及产生黑色素等。常见感染部位包括肺、中枢神经系统、皮肤。出现隐球菌感染症状的患者通常是在过去有过隐球菌暴露史,引起了无症状性的原发感染,隐球菌潜伏在体内,直到宿主的免疫系统受抑制,它才死灰复燃。当然,也有可能是症状性的原发感染。
隐球菌感染中以新生隐球菌感染为主,在免疫抑制患者中更常见。
隐球菌感染的诊断需要依靠肺部活检。血清抗原检测并不准确,因为在HIV阴性的隐球菌感染患者中,检测的阳性率只有56%。同时还需要做腰穿评估有无隐球菌性脑膜炎。

【诊治经过】
检查:患者进行了气管镜检查、支气管肺泡灌洗、右侧电视辅助下胸腔镜,取了胸膜、横膈膜、右肺下叶的活检。病理示:肺部大量以多核巨细胞及纤维化形成的肉芽肿性炎症,巨细胞及间质中可见大量酵母形式的微生物,同时可偶见窄基底的芽孢。Mucicarmin染色显示了真菌的荚膜,Fontana-Masson染色显示了细胞壁内的黑色素前体,这些都是隐球菌的特点。胸膜活检与肺活检结果一致。肺活检组织培养出了新生隐球菌。病理诊断:隐球菌所致的肉芽肿性肺炎和胸膜炎。
治疗期间,患者在喝茶时出现过一次头痛,怀疑隐球菌性脑膜炎,于是行腰穿检查。脑脊液压力不高,蛋白质56mg/dL,糖5.3mmol/dL,白细胞13个,以淋巴细胞为主。CSF 隐球菌抗原检测为1:1024,血清中为1:4096。India墨汁染色找到了真菌荚膜。CSF真菌培养出了隐球菌。
治疗:静脉胶质体两性霉素、口服氟胞嘧啶3 周,临床表现改善。同时,治疗天疱疮的强的松逐渐减量,开始静注免疫球蛋白。CSF检查显示白细胞数减少,未培养出真菌。于是,抗真菌药改为口服氟康唑。静注免疫球蛋白之后,患者皮肤损害有复发,不得不增加强的松用量。为了尽量减少激素用量同时控制隐球菌感染,患者不得不进行血浆置换,再静注利妥昔单抗4 周,使强的松得以降至隔天15mg,最终隔天10mg,皮损完全消除。患者抗真菌治疗12个月后,患者状态良好,胸部影像学显示肺部结节明显改善,由于患者依然使用免疫抑制药物治疗天疱疮,因此继续氟康唑治疗。

【最终诊断】
肺及中枢神经系统隐球菌感染。

编辑: 彭

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