图A：甘油三酯升高亚组与甘油三酯未升高亚组中LDL-C的降低幅度
图B：试验组（40mg、80mg、120mg ETC-1002)与对照组LDL-C变化曲线
研究要点：
- ETC-1002是一种新型降脂药物，其作用靶点是肝脏三磷酸腺柠檬酸裂解酶（ACL）和腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）。
- 本次二期临床试验的目的是评估ETC-1002对于高血脂患者的疗效和安全性。
- ETC-1002与对照组相比，可显著降低LDL-C水平，并且安全性以及患者耐受性良好。
- 鉴于ETC-1002在降脂方面的新机制，ETC-1002或将成为降脂药的新成员。
ETC-1002是一种新型降脂药物，其作用靶点是肝脏三磷酸腺柠檬酸裂解酶（ACL）和腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）。在动物模型中，ETC-1002可改善动物血浆胆固醇、甘油三酯、肝脏脂肪、炎症分子等生化情况；此外还可改善血糖控制和血压控制情况。临床一期试验显示，单剂量用药（250mg/d）和多剂量用药（220mg/d）没有出现不良反应，药物耐受性良好。本次二期临床试验的目的是评估ETC-1002对于高血脂患者的疗效和安全性。
本项研究共纳入177名高LDL-C患者，这些患者分为伴或者不伴有高甘油三脂血症两个亚组。所有患者被随机分成四组（三个试验组和对照组），三个试验组分别接受40mg、80mg、120mg的ETC-1002，接受治疗的时长为12周。研究终点是药物安全性以及LDL-C、其他脂质和心血管代谢疾病危险因素的改变情况。
研究结果表明，ETC-1002 40mg,80mg,120mg降低LDL-C的幅度分别为17.9%±2.2%, 25.0±2.1%,26.6±2.2%, 对照组为2.1±2.2%。ETC-1002 在伴或者不伴有高甘油三脂血症两个亚组中的作用效果相似。ETC-1002还降低了非高密度脂蛋白(non–HDL-C),载脂蛋白B，低密度脂蛋白粒子数，降低幅度呈现剂量依赖效应。HDL-C和甘油三脂无改变。结果分析表明，ETC-1002可能对心血管代谢疾病等风险因素起到有利作用。ETC-1002治疗组与对照组相比不良事件以及其他安全评估方面没有差异。
研究人员由此得出结论，ETC-1002可以显著降低LDL-C水平达27%，并且安全性以及患者耐受性良好。鉴于ETC-1002在降脂方面的新机制，ETC-1002或将成为降脂药的新成员。
研究背景：
此前已有大量研究证实，LDL-C是调节血脂水平的主要靶点。他汀类药物是降低LDL-C并降低心血管疾病风险的有效药物。但是，很多心血管疾病高危人群在服用他汀类药物治疗后并不能达到LDL-C的目标值。目前，只有少量的非他汀药物被证实可以降低LDL-C水平，但是降低LDL-C的效果比较温和。因此，临床治疗需要更多有效药物。
ETC-1002（8羟基-2,2,14,14-四甲基二酸）目前正处于临床二期试验阶段，主要用于治疗高脂血症，此外ETC-1002对于改善某些心血管代谢危险因素（比如胰岛素敏感度、炎症标志物以及血压等）还有潜在临床价值。
ETC-1002调节两种不同且互补的分子靶点：1）肝脏三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACL） 2）腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）。ETC-1002抑制ACL可快速降低乙酰辅酶A,乙酰辅酶A是脂肪酸、甾醇合成的原料。AMPK作用机制与ACL互补，AMPK活化可导致乙酰辅酶A羧化酶及HMG-CoA还原酶的磷酸化过程受到抑制。ETC-1002将作用于在脂质合成途径的多个位点，抑制甾醇合成，并增加线粒体长链脂肪酸的氧化。
在动物模型中，ETC-1002可改善血浆胆固醇以及甘油三脂水平，此外还可改善肝脏脂肪、炎症分子以及血糖控制和血压等临床和生化指标，尤其需要指出的是，ETC-1002对改善动脉粥样硬化似乎也有效果。
临床一期试验表明，250mg/d的单剂量疗法和220mg/d的多剂量疗法没有出现剂量依赖的不良反应，且药物耐受性良好。临床二期试验旨在评估ETC-1002对于高血脂患者调脂的有效及安全剂量范围。考虑其他心血管代谢危险因素的亚组分析也已开展。
