小心激素联合免疫抑制剂成为隐球菌的温床

这期的新英格兰病例报道，Eleftherios Mylonakis, Vicrorine V. Muse和Mari Mino-Kenudson带领大家认识了一位74岁的老人，他患有寻常型天疱疮，这次是因为发现肺部结节，而来到了外科门诊进行进一步检查的。

这个患者5个月前诊为寻常型天疱疮。在此之前，患者已被各种皮肤损害折磨了两个月。他以溃烂的唇部为首发表现，很快进展为面部、躯干、头皮、嘴唇和口腔黏膜的泛发松弛性大泡和结痂性糜烂，又痒又痛，与此同时，患者出现了吞咽困难和厌食的症状，体重也因此下降了1.4kg。患者既往有糖尿病、高血压和高脂血症，进行着规律的药物治疗。皮科医生发现患者左侧上背部的尼式征（Nikolsky’s syndrome）阳性，具体表现为当压迫大泡时可以向周围扩展。血清中抗桥粒芯糖蛋白1（desmoglein 1）的IgG抗体滴度为180.7U，抗桥粒芯糖蛋白3的IgG滴度为154.6U，二者均超出正常值10倍以上。病变处的皮肤活检结果也与寻常型天疱疮的诊断是符合的。

接下来的治疗可想而知，患者开始使用每天60mg的泼尼松，在病变很快恢复后，激素也减为每天40mg。然而，使用激素的副作用也很快显现了出来，患者开始出现水电解质和代谢紊乱，经过对症治疗后，激素的用量慢慢增加到了每天60mg。与此同时，为了尽量减少激素的用量，开始联合使用硫唑嘌呤治疗。

经皮科治疗三周后，患者出现了声嘶和咳黄痰的症状，口腔的病变也一直没有好转，纤维喉镜的检查发现声带处同样有天疱疮。有关副肿瘤天疱疮的检查都是阴性的。而后，硫唑嘌呤的用量增加到了每天100mg。

在治疗5个月之后，患者的口腔黏膜症状和声嘶症状均有所好转，然而，背部开始出现新的痛性结痂糜烂和排尿烧灼感。在进行相关检查时意外发现右下肺叶出现实变和结节。在此之前的五周，硫唑嘌呤的用量已经增加到了每天150mg，而后患者出现鹅口疮，采取的是氟康唑抗真菌治疗。胸部CT发现肺实质增大、胸膜局部密度增高、双下肺结节。FDG-PET发现这些部位的代谢增高。在此之前的17天，血常规中白细胞为5200，中性粒细胞为90%，硫唑嘌呤的用量也已经减为每天50mg。

对这个病人肺部结节的最终诊断为肺部隐球菌感染。在美国，隐球菌感染最常见于HIV感染的患者，但包括特发性CD4淋巴细胞减少症、移植术后、结缔组织病、恶性肿瘤、糖皮质激素治疗等也都会增加隐球菌感染的几率，更令人沮丧的是，这种感染可能找不到明显的诱因。在HIV阴性的患者中，30%的隐球菌感染都与糖皮质激素治疗有关，在接受硫唑嘌呤治疗的患者中也有过隐球菌感染的报道，而在患有寻常型天疱疮的患者中，也同样有感染隐球菌的报道。

隐球菌是外面包被一层荚膜的酵母菌，正是靠着这一层荚膜和一种叫做抗氧化黑色素的代谢产物，隐球菌才能在体内外生存。大多数初次感染隐球菌的患者并不表现出明显的临床症状，但会潜伏在机体内，一旦“人体警察”——免疫系统出现了问题，这些小虫子们就会趁机作乱，人体才会表现出相应的症状。

对于隐球菌的诊断，首先应该进行肺部结节的活检，在这个病例中，单纯的血清隐球菌抗原检测并不足以做出诊断，因为在HIV阴性患者中，这一检测结果的阳性率只有56%。对于这个患者，通过腰穿对脑脊液的检测也是必要的，因为我们同样需要对感染的全身播散情况进行评估，而其中最重要的，莫过于对中枢神经系统的评估。

诊断明确之后，对这个患者的治疗采取两性霉素脂质体静脉滴注联合口服氟胞嘧啶。在激素逐渐减量后，采用静脉应用丙种球蛋白治疗其寻常型天疱疮的皮肤损害。但遗憾的是，静脉应用丙种球蛋白很快就不再起效，所以不得不再次增加激素的用量。在采用血浆置换术以降低其血清中抗体滴度之后，对患者进行了四周利妥昔单抗的治疗，才可以将激素的用量控制在较低的维持剂量。对于隐球菌感染的治疗，抗真菌药物的治疗期限则长达12个多月。

对于这样一个病例，笔者认为，其意义在于提醒临床医生长期使用糖皮质激素一定要留心真菌感染的问题。而硫唑嘌呤这类免疫抑制剂的使用，无疑又是为诱发真菌感染添了一把猛火。在免疫抑制剂使用日渐广泛的今天，如何有效地控制甚至预防真菌感染，是每一个临床医生在工作中不得不面对的难题。