地高辛是在心血管内科应用最久的药物之一，传统上它用于心房颤动（AF）及心力衰竭（HF）患者。在过去20年里，该药的使用明显降低。而在2012年，欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南中指出，对于心力衰竭（HF）和左室射血分数（LVEF）≤40％的患者，如果维持在窦性心律，则"地高辛可以使用"。这个推荐是基于洋地黄研究试验（DIG），其研究了6800例心力衰竭患者，他们都使用了地高辛进行治疗。对于伴有房颤的心衰患者，其他药物（特别是β-受体阻滞剂）应该是首选。因为这类药物能够更好地控制心率水平。在2010年ESC房颤指南中指出，地高辛对于长期的静息心率控制有效，但对运动时的心率控制不起作用。对于房颤患者（有或没有心力衰竭）的地高辛应用与否，尚未有符合前瞻性、随机、安慰剂对照的结局临床研究。
地高辛在心力衰竭中的应用
在过去,地高辛在心力衰竭中的作用被认为与其变力(正性)特性有关，在高剂量时更为显著。然而，大量心衰患者的研究已经表明，正性肌力药物将导致不利的临床结局，因此这些药物现在心衰（慢性）患者中被限制使用。与其正性变力作用相比，地高辛也表现出潜在有利的自主神经或神经内分泌抑制性能，其主要出现在低血清地高辛浓度(SDCs)时。在过去的25年里这已被越来越多地认识到，DIG试验一个因果分析结果表明,在接受地高辛治疗的患者中，与安慰剂组相比,低血清地高辛浓度（0.5-0.9毫微克/毫升）组病人全因死亡率较低（29.3％vs.32.9％，粗危险比（HR）为0.78，校正后的HR为0.77，两者P<0.001;-6.3％，P=0.005），而血清地高辛浓度≥1.0患者中的全因死亡率为41.7％（粗危险比为1.23，与安慰剂相比P=0.002，校正后的危险比无统计学差异）。在另一项分析中，采用了其它界值，血清地高辛浓度≥1.2组的患者粗死亡率为48.0％（粗危险比为1.34，与安慰剂相比P＜0.001，校正后的危险比为1.16无统计学差异）。然而，没有进行精心设计的、前瞻性的试验来证实这些发现。
地高辛在房颤中的应用
对于房颤患者，地高辛的主要作用是减慢房室传导(AV)，使得静息时心室反应降低，而在运动中却并非如此。地高辛的这种作用与增强迷走神经张力有关，但在交感神经兴奋（如运动时）时，地高辛的作用并不明显。鉴于较高的地高辛剂量（导致更高的血清地高辛浓度）与低剂量相比具有较少的神经内分泌抑制性能这一事实，可以认为，这种高剂量地高辛在减慢心室率方面是低效的，尽管这并没有被研究过。在这方面，β-受体阻滞剂减慢房颤患者运动时心室率比地高辛更有效，而且β-受体阻滞剂在房颤患者(有或没有心力衰竭)治疗中具有突出的地位，在许多患者治疗中似乎已经取代了地高辛。尚无双盲，前瞻性，随机对照研究地高辛对房颤患者(有或没有心力衰竭)治疗结果的作用。虽然观察资料表明，地高辛的使用与伴有或不伴有心力衰竭的房颤患者死亡率增加有关，而基线资料特征的变异考虑在内时，这种作用变为中性。
地高辛在心房颤动节律控制的随访研究中作用
Whitbeck等人已经公布了AFFIRM（心房颤动节律控制的随访研究）试验的房颤患者(有或没有心力衰竭)使用地高辛治疗的数据资料。该试验是一项纳入4060例房颤患者(和卒中高危风险)的研究，他们被随机分为室率控制组与节律控制组，平均随访期为3.5年。基线资料：26.5%(n=1076)的患者患有心力衰竭-定义为心衰病史和/或LVEF<40%。在4060位患者中，有69.4%(n=2816)在6个月的时间里随机化和/或在研究过程中接受地高辛治疗,但治疗方案不是随机的。地高辛是四种药物用于心室率控制方案组中的其中一种,该组2027名患者中,949例患者使用地高辛用于初始治疗和1432例患者任意时间接受其治疗。在节律控制组的2033名患者中,417例患者使用地高辛用于初始治疗和1106例患者任意时间接受其治疗。许多重要的临床基线特征如年龄、性别、种族和肾脏功能没有提供。在提供的这些资料中,对于预后有重要意义的基线特征比如心肌病病史,房颤的症状,和抗心律失常的药物治疗失败在随机化之前在地高辛组是不同的。然而,多数其他变量在地高辛组和非地高辛组之间到底是否有区别目前还不清楚。在随访期间,4060例患者中有666(16%)例死亡，其中一半死于心血管疾病。地高辛与增加全因死亡率有关，风险比1.41,95%可信区间(CI)1.19-1.67,P＜0.001，这在心衰患者(HR1.41)和在那些没有心衰患者(HR1.37)中都是真实的(两者P<0.05)。地高辛与心血管死亡率及心律失常死亡率也具有相关性。在一个逐步多变量全因死亡率Cox回归模型中，地高辛和全因死亡率的风险比介于1.36~1.66之间，纳入了NYHA心功能分级之后，该值（前面提到的HR）达到了最大。在他们的讨论中,作者也提到,AFFIRM方案鼓励高血清地高辛浓度(≥1.0ng/mL)，但血清地高辛浓度数据或剂量的研究中使用的地高辛剂量都没有报告。作者总结说，地高辛与死亡率增加有关，这些发现引起了在房颤患者广泛使用地高辛的质疑。
DIG试验中地高辛血清浓度与粗全因死亡率的相关性
讨论
尽管Whitbeck等人这些发现十分重要,有两个可能导致严重的担忧主要的问题需要讨论。首先该因果分析并不是由AFFIRM研究人员完成的，而且AFFIRM发表于2004年早先的一个研究已经报道了地高辛的资料，虽然不是很详细。对于地高辛分组，病人在目前的分析中显然没有随机化。此外,尽管作者报告说,他们已经进行偏倚调整分析,来控制多种共同致病因素。这些分析留下许多疑问。目前尚不清楚校正了什么，一些重要的临床参数亦是如此，如肾脏功能,及心力衰竭的严重性，也似乎没有纳入考虑。研究者使用了三种不同的方法来研究地高辛对死亡率的影响,但都有显著的局限性，作者在文中也承认这一点，因此结论具有很强的不确定性。其次,可能更重要的问题是,在AFFIRM研究患者接受高剂量的地高辛,因为他们被提倡血清地高辛浓度≥1.0ng/mL。这种方案对于达到（严格）心室率控制水平来说是成功的(单独或联合另一种控制心率药物)，但也可能导致了首个地高辛中毒--房室传导阻滞并发加速性交界区心律。这可能已被主治医生忽略，但是在观察中，最终可能导致死亡率增加。地高辛中毒的发生导致了现在的结果，更有可能是因为老年虚弱的病人被纳入AFFIRM研究以及在这类病人肾功能不全，使得地高辛中毒的发生频率更高。总的来说，在大多数的AFFIRM研究患者中，地高辛很可能是作为正性肌力药物，并没有起到显著的迷走神经效应，而这对于地高辛房颤治疗作用（有利的）极为重要。
我们可以从Whitbeck等人的研究中学到什么？地高辛在房颤患者并发或无心力衰竭治疗作用的定位是什么（如果有的话）？在房颤治疗中，控制心室率目前是很多患者的治疗方法，所以，基于这个原因，地高辛可能仍然在患者中是有价值的。然而，最近的随机试验表明，在房颤并发或无心力衰竭的治疗中，宽松的心室率控制（静息心室率≤110次）不劣于严格的心室率控制（静息心室率≤80次）。此外，有些试验与此一致，最近的一项荟萃分析纳入了四个大型安慰剂对照试验，β-受体阻滞剂在1677患有房颤患者(及心力衰竭)治疗效果表明，虽然它能显着降低心室率，但这没有影响治疗结果。因此这些数据使得降低心室速率对于房颤患者（有或无心力衰竭）治疗效果预后的影响提出质疑。关于地高辛在房颤治疗中的地位，以后可能会进一步降低。一方面因为它对运动时降低心率无效，另一方面由于类似Whitbeck等人的研究（一个因果分析、非随机化的研究）的结果。此外，不再推荐达到血清地高辛浓度≥1.0毫微克/毫升。论及地高辛在心力衰竭中的治疗，从几个原因来说SDC都不应该超过1ng/ml。首先，如上面所指出的，如果较低的血清地高辛浓度可以达到并维持，地高辛依然能够在心力衰竭治疗中使用。其次，在最近发表的研究中，窦房结抑制剂伊伐布雷定在收缩性心力衰竭治疗的试验（SHIFT）效果与地高辛的DIG试验进行了比较，表现出了惊人的相似。合并心血管死亡复合病死率和心力衰竭住院治疗（这是目前心力衰竭试验最常见的终点）结果在SHIFT试验中降低了18％，在DIG试验降低了15％。在这两项试验中，主要结果是心力衰竭住院治疗，这在SHIFT试验中降低了26％，在DIG试验降低了28％。然而，必须指出，在SHIFT试验中，是在排除使用其他药物前提下达到的，特别是β-阻断剂，而在DIG试验中，没有使用β-受体阻滞剂。因此，地高辛在心力衰竭治疗中仍然具有一席之地，但不是作为一个正性肌力药物，因为这些药物的天堂"已逝"，而是在低剂量给药时作为一个调节神经内分泌药物。事实上，低剂量的地高辛可能仍然是有用的，但迫切需要进行研究该问题的试验。
