引言：英语谚语「房间里的大象」，意指人们在生活中，对于某些显而易见或者巨大到不能忽视的真相，集体保持沉默的社会现象。
除了心外膜冠状动脉之外，冠脉微血管在心肌的血供中也起着重要作用。2013 年欧洲心血管病学会（ESC）指南已将冠脉微血管功能障碍（CMD）与心外膜冠脉狭窄/痉挛共同列为稳定性冠心病心肌缺血的发病机制。然而，相对于心外膜冠脉阻塞的问题，CMD 犹如「房间里的大象」，在临床医生中可能受到了不同程度的忽视。
那么，我们应该如何正确看待 CMD？对于接受 PCI 治疗的 STEMI 病人，CMD 是否常见？随着心外膜冠脉血流恢复，冠脉微血管病变能否随之解决？带着这些问题，丁香园记者在第十五届中国介入心脏病学大会（CIT2017）现场对北京大学第三医院心内科韩江莉教授进行了专访。
丁香园：近年来，对于 STEMI 患者的救治，特别强调减少 Door to Balloon 的时间。但也有研究发现，近几年在 Door to Balloon 的时间显著改善的情况下，STEMI 的院内死亡率并没有实质性的改变，您是如何看待这一问题的？
韩江莉教授：对于 STEMI 患者，强调急诊 PCI 治疗的 Door to Balloon（DTB）时间非常重要，依据目前循证证据，指南推荐 DTB 时间应在 90 min 以内以改善患者预后。但是，近年 N Engl J Med 上有篇研究结果显示，把 DTB 时间从平均 83 min 进一步缩短到 67 min 时，STEMI 患者的死亡率并没有随之进一步降低。
这说明虽然 STEMI 患者预后与心外膜血管的血流恢复有关，但这并不是全部，还有其他因素参与。也就是说，在心外膜血管的血流恢复的情况下，如果想进一步降低死亡率，还需要想其他办法。国外学者更早认识这一问题，发现 STEMI 患者的预后与心肌水平的灌注有关，而心肌水平的灌注与心外膜冠脉血流和冠脉微血管功能均有关系。近年来，随着人们对冠脉微循环认识的增加，心肌微循环灌注在改善 STEMI 病人预后、降低死亡率方面所起的重要作用越来越受关注。
丁香园：目前 CMD 是一个热门话题。对于 STEMI 患者而言，有研究显示，大冠脉病变和微血管病变对病人的预后贡献是相当的，您怎么看？您的研究中 STEMI 患者接受 primary PCI 后 CMD 的发生率有多少？您觉得目前国内对于 CMD 的重视程度如何？
韩江莉教授：就 STEMI 而言，心外膜冠脉占有重要的位置，但微循环的重要作用亦不容忽视。我们中心在郭丽君教授带领下进行的相关研究中，入组的 STEMI 患者在成功开通梗死相关血管后，通过微循环阻力指数（IMR）的检测发现 1/3～1/2 的病人存在微循环的功能障碍，跟国外的类似研究数据相似（40%～50%）。而且在我们入组的患者中 90% 都是 PCI 术后冠脉血流恢复到 TIMI 3 级水平的，更不用说实际临床中还有做完 PCI 后出现无复流现象的患者了，如果加上这些患者微循环功能障碍的患者比例更高。
虽然 CMD 发生率高，但是目前国内对 CMD 重视度不够。一个原因是 CMD 知识的普及不够，尤其是临床一线医生接触这方面知识较少，多数 CMD 的相关研究也都是在有更高研究能力的心脏中心进行的。另一个原因是很多医院缺乏无创或有创检测 CMD 的手段，或者是对 CMD 检测手段不了解、不清楚。要解决这些问题，一方面需要加大 CMD 知识普及，提高医生对该病的认识，另一方面对不具备检查条件的医院，可以把患者转到有条件进行有创或无创相关检查的医院，必要时可进行 IMR 的检测。
丁香园：我们了解到，STEMI 患者接受 PCI 后出现 CMD 甚至无复流现象会严重影响病人预后。临床医生关心的是，有没有临床指标能够预测这种现象？便于早期筛查出高危病人给予预防。您在临床实践中是如何甄别高危病人的？
韩江莉教授：微循环阻力指数（IMR）是评价冠脉微循环功能障碍的一个公认有创指标，它反映了冠脉微循环灌注情况，IMR 值越高微循环功能越差。根据我本人的现有研究经验，高龄、女性、心外膜血管 TIMI 血流分级差都与高 IMR，即微循环功能障碍相关。心功能 II 级比 I 级的患者 IMR 要高。另外，CK 峰值反映了心梗面积，也与 IMR 相关。对于传统危险因素来讲，如血糖，一些学者的研究也证实与 IMR 有关。
中国学者制定了 STEMI 直接 PCI 术后无复流的风险评分系统，由 7 个因子组成：包括年龄 ≥ 55 岁；中性粒细胞计数 ≥ 8.8×109/L；胸痛至 PCI 时间 ≥ 4 小时；血栓负荷高（PCI 之前血栓评分 ≥ 2 分）；侧枝循环差（≤ 1）；Killip 分级 4 级；入院血糖 ≥ 12 mmol/L。评分 0～13 分为正常，≥ 14 分为异常。这个评分系统有助于临床上识别无复流风险高的患者。总的来看，临床最主要关注的是年龄、性别、胸痛至 PCI 时间以及心外膜血流情况、血栓负荷等。
丁香园：在您的研究中，微循环阻力指数（IMR）的诊断切点是多少？IMR 升高与无复流/慢血流现象有相关性吗？
韩江莉教授：我们研究中采用的 IMR 界值在 STEMI 患者是 30U，国外研究大多在 27～40 U。一般人群研究中通常认为 IMR 超过 30U 为有冠脉微循环功能障碍，低于 25U 为正常，25～30 U 为灰区。国外研究中已经证实，IMR 升高与冠脉无复流/慢血流现象有关，但是我们的研究总体例数还少，而且没有纳入无复流病例，仅有的几例慢血流病例中 IMR 是显著升高的。
丁香园：除了 IMR 之外，有没有更简便的方法能够评估冠脉微血管功能，比如 TIMI 血流帧数计数（TFC）、TIMI 心肌灌注分级（TMPG）、心肌显影密度分级（MBG），您对这些相对简单易行的方法如何评价和推荐？
韩江莉教授：虽然 IMR 是诊断冠脉微循环功能障碍的公认有创指标，但这个技术需要一定的介入经验，另外在造影平台基础上需要有更进一步的血管功能检测平台，所以很难在所有的医院里普及。但实际上，能做冠状动脉血流储备（FFR）检测的医院都能做 IMR，这样的医院有很多，但是很多医院还没有开展这项检查。
在我们的研究中，采用 IMR 是为了拿到更多的可靠证据，更了解疾病的状态。但在实际工作中，我不认为一定要检测 IMR 来评价患者的冠脉微循环功能。如果有造影的条件，多为二级以上的医院， 既可以采用 TIMI 血流帧数计数（TFC）、TIMI 心肌灌注分级（TMPG）、心肌显影密度分级（MBG）等指标，也能很好地评价冠脉微循环情况。
介入医生应当了解这些指标，对日常工作中择期或急诊 PCI 时评估病人真正的心肌灌注情况有帮助。最简单的是可以做 TIMI 血流分级和 MBG，可以在直视下看造影剂排空的情况和心肌显影的排空情况，如果三个心动周期以上仍然没有排空，就要考虑是有问题的。
更准确的是做 TFC 或 TMPG。在有 PCI 的条件下，我建议大家做 TFC 或 TMPG。在没有 PCI 的条件下，评估急性心梗患者的微循环功能是很难的，只能从临床情况做简单判断。对于非急性心肌梗死的患者，可以考虑做腺苷负荷超声或超声心肌造影等无创评价手段。
丁香园：有些心血管医生认为对于 STEMI 患者，成功的 PCI 解决了心外膜大冠脉问题，血流恢复的情况下，冠脉微血管病变也就随之解决了；也有些研究发现，即使在大冠脉血流恢复的情况下，仍有 50% 的冠脉微血管病变是不可逆转的，您怎么看这个问题？
韩江莉教授：根据我自己的研究，虽然 90% 的 STEMI 患者在 PCI 术后达到了 TIMI 3 级以上血流，但在这些患者中仍然有三分之一以上的病人合并有微血管病变（CMD）。所以大血管开通并不意味着微血管的问题也解决了。冠脉微循环阻塞发生于再灌注之后，开通血管后血流因微循环阻塞仍旧无法到达患部心肌。也就是说，虽然血管再通了，但微循环阻塞时心肌仍然得不到有效灌注。因此，开通心外膜血管固然重要，但对于开通血管后继发微循环阻塞的患者来说这还不够。
丁香园：目前对于 STEMI 相关的冠脉微血管病变，您所在的中心在 PCI 围术期间是如何干预以尽量改善冠脉微循环的？
韩江莉教授：STEMI 患者做 PCI 时改善冠脉微循环灌注可以从三个方面着手。
第一个方面是从技术角度保证更好地开通血管，即采取 PCI 辅助技术，血栓负荷过多的要做血栓抽吸，或给予 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂替罗非班等，以减少血栓负荷过重以及血栓脱落到远端所造成的微循环栓塞的问题。
第二个方面是在合适的患者做缺血后适应，球囊扩张 30 秒，之后短暂再灌注，之后球囊再扩张 30 秒，进行 3 个循环。打个比方，这就像是门堵了，慢慢的开门、关门，慢慢的让心肌接受再灌注。有研究发现，缺血后适应能够改善再灌注损伤、改善心外膜血流、减少无复流现象，我们目前在有些病例中应用此方法。
第三个方面是急性期药物。以前使用的药物是硝普钠或硝酸甘油，但是硝酸甘油的效果不好。相对来讲，硝普钠效果好一点。硝普钠 50～100 μg 冠脉内多次给药可以使无复流现象恢复。但这只是在血流方面，在微循环方面，有些研究认为硝普钠和预后关系不大。另一个药物是尼可地尔，比硝普钠效果更好，研究更多，在临床上也更加推荐。
丁香园：您刚才提到了尼可地尔，您对于尼可地尔治疗冠脉微血管病变有什么印象？可以介绍一下您所在中心目前或将要进行的关于「尼可地尔干预 CMD」的研究吗？
韩江莉教授：尼可地尔是我们中心在药物干预冠脉微血管障碍方面常用的药物，它通过开放血管平滑肌的 KATP 通道，舒张血管平滑肌，从而扩张不同直径的冠脉，尤其是微小冠脉。对于正常冠脉和狭窄冠脉都能显著增加血流，且同时不发生冠脉窃血现象。尼可地尔不仅对 STEMI 病人急性期有作用，荟萃分析也证实能够改善病人长期的预后。这方面国外研究比较多，国内的研究相对少一些，下一步我们想在国内做一些更深入的研究。
另外，国外有一些专家的用法是在急性期采用尼可地尔静脉给药，随后再用口服药维持一段时间。有研究证实这种用法可以改善急性心梗的预后，包括降低无复流的发生率，改善超声下的射血分数值。国内也有一些医院在做这方面的研究，但研究还比较少。在接下来的试验中，我们希望能进一步观察静脉或口服高负荷剂量的尼可地尔在 STEMI 病人急性期的作用。
专访小结
冠脉微血管病变是造成心肌缺血的重要原因。即使在 PCI 使大冠脉血流恢复的情况下，仍然有 50% 的 STEMI 病人的冠脉微血管病变是不可逆转的，因此应充分重视冠脉微血管病变的问题。药物治疗是改善冠脉微血管病变的重要手段。尼可地尔有效扩张不同直径的冠脉，尤其是微小冠脉，术前应用尼可地尔有助于减少 PCI 术后慢血流现象。期待韩教授所在中心对于尼可地尔的下一步临床研究和探讨，为冠状动脉微循环功能障碍提供更多的临床数据。
