同济大学内分泌科赵家胜主任
低血钾高血压综合症(hypokalemic hypertensive syndrome)是临床工作中的常见病症，通过手术或某些特殊药物治疗能达到根治或显著改善病情，关键是找出病因，加某种药物能够明显缓解病情，起到四量拨千斤的功效。应丁香园邀请，同济大学附属同济医院内分泌科@赵家胜主任 于6月6日做客微访谈，在线与大家探讨了“高血压伴低血钾鉴别诊断”。
赵家胜主任对内分泌的基础理论和专业知识掌握全面，擅长糖尿病的综合治疗，垂体、甲状腺、肾上腺及其它内分泌代谢性疾病的诊治。对高血压合并低血钾疾病的鉴别和诊治有丰富经验。
以下是本次微访谈精彩内容汇总：
万古长青：高血压和并长期低血钾应从哪几方面考虑病因，确定病因后如何治疗？
赵家胜：临床上，高血压伴低血钾是比较常见的问题，需仔细询问发病年龄、家族史、是否使用过利尿剂、甘草等药物，体格检查尤其要注意是否存在性发育异常，腹部有无血管杂音等体征，结合必要的实验室检查方能查明原因，采取相应治疗措施。鉴别诊断时需考虑以下病因：
一、原发性高血压。
患者使用排钾利尿剂或由于其它原因如呕吐、腹泻、合并糖尿病酮症酸中毒时均可能发生低血钾，除去病因、补充氯化钾等治疗即可。对于诊断为原发性高血压的患者，如果小剂量利尿剂即可诱发低血钾者，要当心原发性醛固酮增多症的可能。
二、原发性醛固酮增多症(原醛)。
原醛并不少见，估计占所有高血压患者的5－10%，多数患者并非因低钾麻痹而就诊，主要表现为难治性高血压，亚洲患者低血钾比较常见。对下列高危人群需考虑原醛可能：伴有自发性或利尿剂诱导的低钾血症的高血压患者；难治性高血压患者；中重度高血压患者(血压>160/100mmHg)；早发的高血压(发病年龄<20岁)或有原醛家族史的患者；伴肾上腺偶发瘤的高血压患者。原醛的诊断包括三个步骤：1.病例筛查，血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)>20，同时醛固酮>15ng/dL，进入下一步；2.盐水确诊试验：4小时内静脉输注生理盐水2000ml，盐水输注后醛固酮<5ng/dL，基本可排除原醛，>10ng/dL基本可确立原醛诊断，5－10ng/dL之间，不肯定，也可能是特醛症；3.分型诊断：所有患者均行肾上腺薄层CT扫描。年龄<40岁，原醛症状明显，单侧孤立的低密度大腺瘤(>1cm)，对侧肾上腺形态正常者，可考虑单侧肾上腺切除。许多病例肾上腺CT可显示正常、单侧肾上腺肢体增粗、单侧小腺瘤(<1cm)或双侧大腺瘤，对这些患者需要行双侧肾上腺静脉采血(AVS)，判定为单侧病变者(醛固酮瘤APA或原发性肾上腺增生PAH)，首选单侧肾上腺切除；判定为双侧病变者(特发性醛固酮增多症IHA)选用药物－盐皮质激素受体拮抗剂(螺内酯或依普利酮)治疗。家族性醛固酮增多症(FH)比较罕见，分为2型。Ⅰ型FH又叫糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA)，发病机制是由于同源染色体之间遗传物质发生不等交换，编码11β-羟化酶的基因和编码醛固酮合成酶的基因之间形成一嵌合基因，11β-羟化酶基因启动子3′端(对ACTH有应答)融合到醛固酮合成酶基因的5′端编码序列当中，这种嵌合基因在肾上腺皮质束状带异位表达，受ACTH调控，而不受血管紧张素Ⅱ的调控，导致醛固酮合成过多，引起高血压和低血钾，用糖皮质激素抑制ACTH，可纠正高血压和低血钾。Ⅱ型FH，家族遗传型醛固酮瘤(APA)或特醛症(IHA)，比Ⅰ型常见，地塞米松不能抑制，GRA基因检测阴性。
三、Cushing综合征伴低血钾。
垂体Cushing病，很少伴低钾；肾上腺腺瘤一般会引起伴低钾；如果Cushing综合征患者出现显著的低钾血症和代谢性碱中毒，要考虑异位ACTH综合征或肾上腺皮质癌可能，前者常见于胸腺类癌、小细胞肺癌和胰腺癌等，血ACTH和皮质醇可明显升高，CT可见双侧肾上腺增生；后者CT可见肾上腺较大占位性病变，皮质醇可明显升高，但ACTH受抑制。治疗主要针对原发癌肿。
四、表象性盐皮质激素过多综合征(apparent mineralocorticoid excess，AME)。
分为先天性或后天获得性：1.先天性11β羟类固醇脱氢酶(11β-HSD2)缺陷；2.甘草甜酸摄入过多抑制11β-HSD2，如镇咳祛痰药复方甘草合剂和保肝药甘草酸二胺。11β-HSD2的作用是在肾小管处将皮质醇转化为无活性的皮质素，由于11β-HSD2)先天性缺陷或其活性受到抑制，导致皮质醇灭活障碍，皮质醇可作用于远端小管和集合管上的盐皮质激素受体(MR)，引起水钠潴留，从而引起高血压、低血钾。治疗上首先要停用相关药物，同时可使用盐皮质激素受体拮抗剂。
五、假性醛固酮增多症(Liddle综合征)。
由于肾小管上皮细胞钠通道(ENaC)β或γ亚单位基因激活型突变，导致ENaC异常激活，钠重吸收增加，钾钾排泄增多，表现为高血钠、高血压、低血钾、代谢性碱中毒，由于容量扩张，导致血浆肾素分泌受抑制，表现类似原发性醛固酮增多症，但血浆醛固酮水平是低的，因此又叫假性醛固酮增多症。使用钠离子通道阻滞剂－阿咪洛利或氨苯喋碇治疗有效。
六、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)：
能引起高血压和低血钾者包括：11β羟化酶缺陷和17α羟化酶缺陷。11-β羟化酶缺乏时，皮质醇和醛固酮合成途径均被阻断，皮质醇对垂体的负反馈抑制作用解除，ACTH显著升高，促进肾上腺皮质的增生，11去氧皮质酮(DOC)生成增多，DOC具有很强的理盐活性，导致高血压和低血钾，同时雄激素合成途径亢进，雄烯二酮、睾酮和双氢睾酮分泌增加，在男性表现为性早熟，在女性表现为男性化和假两性畸形。17-α羟化酶缺乏时，孕烯醇酮不能转化17羟孕烯醇酮，导致雄激素合成途径受阻，造成睾酮等雄激素水平低下，在男性(46XY) 表现为男性假两性畸形，女性(46XX)患者则表现为性幼稚和原发性闭经；17-α羟化酶缺乏时，孕酮不能转化为17羟孕酮，导致皮质醇的合成途径受阻，血、尿皮质醇水平低下，皮质醇对垂体的负反馈抑制作用减弱导致ACTH显著升高，升高的ACTH引起肾上腺皮质增生和醛固酮合成途径的亢进，醛固酮合成的前体物质11脱氧皮质酮(DOC)大量堆积，导致高血压和低血钾，患者于青春期前就有高血压和低血钾，青春期后伴有性发育异常。使用地塞米松或氢化可的松抑制显著升高的ACTH可纠正高血压和低血钾。
七、继发性醛固酮增多症：
1.肾素瘤(近球旁细胞肿瘤)：多见于青少年儿童，表现为严重高血压和低血钾，血浆肾素活性特高，醛固酮也明显升高；肾脏CT可见肾实质内低密度占位(一般2-3cm左右)；切除肿瘤或单侧肾切除，可根治高血压。
2.肾动脉狭窄：以动脉粥样硬化引起者最常见，表现为顽固性高血压，部分患者可伴有低血钾，主要是因为肾脏缺血引起肾素分泌增加，引起继发性醛固酮增多。肾血管CTA或选择性肾动脉血管造影可确诊，单侧狭窄可使用ACEI或ARB类抗高血压药，双侧狭窄者禁用此类药物；放射介入治疗能减缓高血压和低血钾。
wangaiteng：低钾肾病(hypokalemic nephropathy)机制：
赵家胜： 长期慢性低血钾可引起肾小管和间质损害，肾小管浓缩功能障碍可表现为多尿、多饮、烦渴、夜尿增多，也可有蛋白尿，易患肾盂肾炎，少数可发展为肾功能衰竭。 低血钾导致肾病的机制涉及多个因素：1.低血钾时，K+从细胞内流出到细胞外，以代偿细胞外K+的不足，而H+则从细胞外进入到细胞内，造成细胞外碱中 毒，细胞内酸中毒。近端肾小管细胞内酸中毒时，谷氨酰胺酶活性增加，氨(NH3)的产生增加，这是机体在发生低血钾时的一种适应性改变，通过NH4+的形 式排泌更多的H+，从而使K+重吸收增加。氨(NH3)的产生增加损害肾小管间质，参与间质性肾炎的发生。2. 低钾引起肾血管收缩、肾髓质血流量减少、 肾内缺血，与肾内血管紧张素Ⅱ和血管内皮素生成增多有关。3.低血钾时，肾内补体激活，间质内巨噬细胞浸润，细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF- α)产生增加，这些细胞因子抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达，肾内毛细血管的生成受阻；其它生长因子，如胰岛素样生长因子(IGF-1)和转移生长 因子β(TGF-β)表达增加，可能参与肾脏肥大、间质纤维化的发生发展。
whrma：:高血压合并低血钾的患者如何与原发性醛固酮增多症鉴别，是否与服用利尿药有关，低血钾是怎样发生的？
赵家胜： 高血压合并低血钾的病因前面已经回答过。原发性高血压的诊断必须在排除各种继发性高血压后方能成立，而原发性醛固酮增多症为重要的继发性高血压病因之一。 对于原先诊断为原发性高血压的患者，如果使用小剂量利尿剂即可诱发低血钾者，要特别注意原发性醛固酮增多症的可能，此时应该停用利尿剂至少4周以上，改用 对肾素和醛固酮测定影响较小的抗高血压药物，如α受体阻断剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，然后测定醛固酮/肾素活性比值 (ARR)，ARR>20~30且血浆醛固酮(ALD)>15ng/dl者，要高度怀疑原醛的可能。然后通过盐水确诊试验、肾上腺CT、肾上 腺静脉采血等检查进一步确诊和分型。醛固酮分泌增多通过促进远端肾小管钠的重吸收和钾的排泄，引发高血压和低血钾。以往认为低血钾是原醛的临床特征，但诸 多临床研究表明，多数原醛患者血钾在正常范围，因此不能把低血钾作为原醛诊断的必备条件。
shyjtcm：有碰过一例高血压患者合并有甲亢，频繁发作低钾周期性麻痹，请问如何鉴别是甲亢引起还是有其他原因？
赵家胜： 甲亢周期性低钾麻痹(TPP) 是发生在某些甲亢患者，以发作性肌无力和低钾血症为特征、甲状腺毒血症解除后可自行缓解的离子通道疾病。TPP是周期性麻 痹最常见的病因，尤其多见于亚洲和拉丁美洲年轻男性，该人群中青年男性甲亢患者约10%会发生低钾周期性麻痹。摄入富含碳水化合物的食物或甜点、饮酒、剧 烈运动常常是TPP发作的诱因。TPP的发生机制目前仍不太清楚，可能与细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性增加有关；甲亢时β肾上腺能受体激活进一步增 加 Na+-K+-ATP酶的活性，从而促进钾离子由细胞外向细胞内转移，所以，临床上应用非选择性β受体阻断剂能部分缓解低钾麻痹的发作。通过抗甲状腺 药物治疗，甲状腺功能恢复正常后，TPP可完全缓解。TTP是由于钾离子在细胞内外分布异常造成的，测定24h尿钾应该<25mmol/24h，据 此可与肾性失钾鉴别；通过血气分析、尿PH和可滴定酸测定与肾小管酸中毒鉴别；TPP患者多见于男性，发病年龄20－40岁多见，甲状腺功能明显异常，甲 状腺功能正常后低钾麻痹可完全缓解，据此可与家族性低钾周期性麻痹(FHPP)鉴别；通过测定肾素活性和醛固酮水平可与原醛等疾病进行鉴别。您的这位患者 首先考虑TPP，不知高血压在前还是甲亢在先，因为甲亢患者也可以伴有高血压，并以收缩压升高为主。
