关于抗凝药物逆转剂 你该知道的都在这了

2018-08-15 17:53 来源:丁香园 作者:吴健忠
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丁香园论坛站友@AgnesNg 曾经发过一篇帖子:「长期抗凝:华法林还是利伐沙班等新型口服抗凝药?」,该帖中,站友们对传统口服抗凝药与新型口服抗凝药进行了比较。有人提到「新型口服抗凝药没有解药,不敢用」,真的是这样吗?

然而随着心脑血管疾病人群增多,抗凝药物在防治血栓方面的应用越来越广泛。由于传统口服抗凝药自身的局限性,新型口服抗凝药的使用逐渐被更多人接纳,而相应抗凝逆转剂(俗称「解药」)得到了进一步的发展。

尊老爱幼,先说说传统的华法林逆转剂

华法林是一种维生素 K 拮抗剂,通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶,限制合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 和抗凝蛋白调节素 C 和 S 而发挥抗凝作用。治疗剂量的华法林可降低约 30%~50% 各种维生素 K 依赖凝血因子的活性形式。因此,PT 和 INR 的测定能反映外源性凝血途径且被用于监测华法林的抗凝效果。

1. 维生素 K

维生素 K 是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 和抗凝蛋白调节素 C、S 合成所必需的共同物质。维生素 K 可口服或 IV 给药 (见表 1)。

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(点击图片可查看大图)

由于不可预知的吸收和潜在的血肿,不建议皮下注射和肌肉注射给药。口服维生素 K 6~10 h 后起效,24~48 h 时活性最高。活动性出血患者应缓慢静脉注射(大约 20 分钟)起始剂量 5~10 mg 的维生素 K。静脉注射后 1~2 h 起效,12~24 h 时活性最高。

2. 凝血酶原复合物(Prothrombin Complex Concentrates ,PCC)

PCCs 可通过 3 因子和 4 因子 PCC 获得。Bebulin 和 Propfilnine-SD 是 3 因子 PCC,包含凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X 和少量凝血因子Ⅶ。FDA 批准 3 因子 PCC 用于治疗乙型血友病患者。由于其凝血因子Ⅶ含量少,Holland 等认为其不能有效降低超过治疗范围的 INR。

2013 年 FDA 批准 4 因子 PCC Kcentra 用于逆转华法林相关凝血障碍。Kcentra 包含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 和抗凝蛋白调节素 C 和 S。Kcentra 是根据患者的基线 INR 予以静脉注射(明显出血时起始剂量为 2~50IU/kg,详见表 2)。

活化的凝血酶原复合物(aPCC),也称为第 8 因子旁路活性抑制剂(factor VIII inhibitor-bypassing activity FEIBA),适用于凝血因子 VIII 或 IX 缺乏时所致的出血(详见表 2)。FEIBA 含有主要的活化凝血因子Ⅶ和少量活化凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X。仅当 4 因子 PCC 不可获得时可考虑 FEIBA。

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3. 新鲜冰冻血浆(Fresh Frozen Plasma,FFP)

FFP 包含所有的凝血因子。输注 FFP 的风险包括血源性感染和过敏反应。大多数建议孤立性颅内出血使用 2U FFP 以及颅外出血使用 4U FFP(基于 70 kg 的患者中 1 个单位 FFP 逆转 2%-3% 的凝血因子),然而危及生命出血时需 10-15 ml/kg 的 FFP。

FFP 很少用于房颤、心血管疾病和心室功能紊乱患者抗凝的逆转,因为 FFP 显著增加了血管容量继而导致失代偿性心力衰竭或输血相关肺损伤。由于 FFP 的 INR 为 1.5,因此单纯输入 FFP 不可能获得小于 1.5 的 INR。

4. 重组凝血因子 VIIa(Recombinant Factor VIIa,rFVIIa)

rFVIIa 用于治疗甲型血友病、乙型血友病和先天性 VII 因子缺乏。鉴于其增加了血栓事件的风险,不推荐 rFVIIa 用于逆转华法林。

还有,肝素和低分子肝素逆转剂

肝素、低分子肝素(依诺肝素)、达替肝素和磺达肝素均被用于深静脉血栓和肺栓塞的预防和治疗。此外也用于心肌梗死的治疗。肝素和低分子肝素结合抗凝血酶 III,增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、X、Ⅺ 和 Ⅻ 凝血因子的抑制作用。aPTT 被用于监测肝素的抗凝效果,目标为正常值范围的 1.5~2.5 倍。抗 Xa 因子效价测定是监测低分子肝素治疗的金标准。

1.  鱼精蛋白

如需快速逆转肝素,应立即停止肝素并开始使用硫酸鱼精蛋白。鱼精蛋白能逆转抗凝血酶 III 的抑制作用。鱼精蛋白的给药剂量应基于肝素使用时间进行计算。

若肝素使用后立即给药,可每 100U 肝素予以 1.0~1.5 mg 的鱼精蛋白。若肝素使用后 30~60 分钟时给药,可每 100U 肝素予以 0.5~0.75 mg 的鱼精蛋白。若肝素使用后超过 2 小时给药,可每 100U 肝素予以 0.25~0.375 mg 的鱼精蛋白(详见表 3)。

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鱼精蛋白可用于逆转低分子肝素、依诺肝素和达替肝素。然而由于其处理 Xa 因子抑制作用的能力有限,鱼精蛋白逆转这些抗凝药物的有效性仅为 60%。

磺达肝素不能被鱼精蛋白中和。若使用鱼精蛋白逆转依诺肝素和磺达肝素,推荐每毫克的依诺肝素和磺达肝素予以 1 mg 的鱼精蛋白(1:1)。若持续出血,建议每毫克的依诺肝素和磺达肝素额外予以 0.5 mg 的鱼精蛋白(详见表 3)。

鱼精蛋白总量不应超过 50 mg,因为在该浓度下可能继发 V 因子抑制。鉴于和鱼精蛋白相关的风险:过敏反应、低血压、心动过缓,输液速度不应超过 20 mg/min。

2. Andexanet alfa

Andexanet alfa 是一种重组的对抗新型抗凝药物 Xa 因子抑制剂的拮抗剂,可逆转肝素,下文将继续介绍。

3. Aripazine (PER977, Ciraparantag, Perosphere)

Aripazine (PER977, Ciraparantag, Perosphere) 是一种合成的小分子物质,可以广泛地拮抗直接凝血酶抑制剂、Xa 因子抑制剂和肝素、低分子肝素。Ansell 等证实 ciraparantag 能完全逆转依诺肝素。

新型口服抗凝药有「解药」!

目前非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药(NOACs)包括直接抑制凝血酶的达比加群和抑制 Xa 因子的沙班类药物(如利伐沙班)。NOACs 的逆转剂主要分为:1、达比加群的特异性逆转剂 Idarucizumab(已上市);2、沙班类药物拮抗剂 Andexanet(已上市) ;3、能拮抗所有 NOACs 的 Aripazine alfa(未来可期)。

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图片来源:Reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants

1. Idarucizumab

Idarucizumab 是为人源性单克隆抗体片段(Fab),能够特异性与达比加群分子结合,对达比加群的亲和力约为凝血酶的 350 倍,竞争性阻碍达比加群与凝血酶结合,中和其抗凝作用。

2015 年 FDA 批准 Idarucizumab 用于急诊/紧急外科操作和危及生命或无法控制的出血。Idarucizumab 的推荐剂量为 5 g,由两瓶规格为 2.5 g/50 mL 提供,两瓶间隔时间不超过 15 分钟。2017 年 NEJM 杂志上公布的 RE-VERSE AD Ⅲ期临床试验结果表明,应用 Idarucizumab 可快速、完全、持续逆转达比加群的抗凝作用。

当 Idarucizumab 不可获得时,鉴于达比加群主要经肾脏代谢,可予以透析治疗。美国血液协会推荐对于危及生命出血时,考虑使用 PCC 或 aPCC,然而证据有限。控制和预防出血时,建议 aPCC 50~100U/kg 或 PCC 50U/kg。当纤维蛋白原<200 mg/dL 时,使用 2 个单位的冷沉淀。

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2. Andexanet alfa (Annexa; Portola Pharmaceuticals)

Andexanet alfa 是一种重组的对抗新型抗凝药物 Xa 因子抑制剂的逆转剂,可拮抗 Xa 因子抑制剂,使体内的 Xa 因子再次参与凝血过程。

两个 III 期临床试验 ANNEXA-A 研究(阿哌沙班)和 ANNEXA-R 研究(利伐沙班)表明,在有效性方面,阿哌沙班组和利伐沙班组的抗 Xa 因子活性降低从基线中位分别降低了 97% 和 92%,安全性方面,两个研究均未发生血栓栓塞事件及严重不良事件。

基于这两个研究,2018 年 5 月 FDA 批准 Andexanet alfa 用于继发于阿哌沙班和利伐沙班的危及生命出血或未控制的出血。2018 年 ACC 大会上公布的 ANNEXA-4 研究表明,Andexanet alfa 在降低 Xa 因子抑制剂抗凝活性方面,利伐沙班组降低 88%,阿哌沙班组降低 91%,依诺肝素组降低 75%。

3. Aripazine(PER977, Ciraparantag,Perosphere)

Aripazine 是一种合成的小分子物质,通过非共价氢键和电子交换与抗凝药结合,可广泛地拮抗直接凝血酶抑制剂、Xa 因子抑制剂和肝素、低分子肝素。

在出血动物模型中(无抗凝治疗),该逆转剂被证实可减少血液丢失。在口服 NOAC 的动物研究中,Aripazine 能减少血液丢失并改善 PT 和 aPTT。一项纳入 80 名健康男性接受 60 mg 依度沙班的双盲、安慰剂对照试验表明,在 10~30 分钟内使用 100~300 mg 的 Aripazine 能完全逆转依度沙班的抗凝。Ⅱ期临床试验正在进行中。总之未来可期。

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参考文献:
1. Simon EM, Streitz MJ, Sessions DJ, Kaide CG. Anticoagulation Reversal. Emerg Med Clin North Am.2018 Aug;36(3);585-601.
2.Levy JH, Douketis J, Weitz JI. Reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Nat Rev Cardiol.2018 May;15(5):272-281.
3.ANNEXA-4 Suggests Experimental Drug Controls Bleeding in Patients Taking Factor Xa Inhibitors. ACC. Mar 12, 2018.

编辑: 任杨源

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