前言
2018 年美国心脏协会（AHA）科学年会日前在芝加哥落下帷幕。11 月 10 日会上，备受期待的 DECLARE-TIMI 58 研究实力登场，彰显了达格列净在具有心血管高危因素或心血管疾病患者中的安全性与有效性，为现今困扰心内科医生的「糖心」患者的管理提供了新思路。话不多说，研究结果即刻为您揭晓！
DECLARE 研究喜获首要复合终点阳性结果
DECLARE 研究是迄今为止规模最大的 SGLT-2 抑制剂心血管预后研究（CVOT），研究全文同步发表于新英格兰医学杂志。该研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共纳入来自 33 个国家、超过 17,000 例有多种心血管（CV）危险因素/已确诊心血管疾病（CVD）的 2 型糖尿病（T2DM）患者，中位随访时间为 4.2 年，旨在评估 SGLT-2 抑制剂达格列净对合并 CV 危险因素/CVD 的 T2DM 患者心血管结局的影响。
图 1 DECLARE 研究设计
显著改善心衰和肾脏结局，达格列净展现疗效优势
在主要疗效终点方面，与安慰剂组相比，达格列净组显著降低心衰住院（hHF）或心血管死亡复合终点达 17%（4.9% vs. 5.8%; HR 0.83 [95% CI 0.73-0.95], p = 0.005；图 2A），主要是由于达格列净组心衰住院显著更低（HR 0.73[95% CI, 0.61-0.88]）。在所有患者群体中，无论是合并 CV 高危因素或已确诊 CVD 的患者，无论患者有无心衰史，hHF 或心血管死亡的减少皆呈现出一致性。
图 2 A 为 hHF 或心血管死亡复合终点累积发生率，B 为 MACE 累积发生率
主要心血管不良事件（MACE）风险是评估 2 型糖尿病降糖新药心血管风险的重要指标，也是与会专家关注的焦点之一。DECLARE 研究发现，达格列净组较安慰剂组有减少 MACE 的趋势，但尚未显示出统计学差异（8.8% vs. 9.4%; HR 0.93 [95% CI 0.84-1.03], p = 0.17；图 2B）。但是，通过对 EMPA-REG OUTCOME、CANVAS 和 DECLARE 这三个 CVOT 进行荟萃分析发现，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的 T2DM 患者中，SGLT-2 抑制剂可降低 MACE 风险达 14%（p＝0.0002；图 3），且三个 SGLT-2 抑制剂之间无显著性差异，证实 SGLT-2 抑制剂可降低合并 ASCVD 的 T2DM 患者 MACE 风险，属于 SGLT-2 抑制剂的类效应。
图 3 荟萃分析：在合并 ASCVD 的 T2DM 患者中，SGLT-2 抑制剂均可降低 MACE 风险
肾脏复合终点是 DECLARE 研究的次要疗效终点之一，包括 eGFR 下降 ≥ 40%，终末期肾病，因肾脏或心血管原因死亡。结果发现，与安慰剂组相比，达格列净组新增或恶化的肾病风险减少达 24%（4.3% vs. 5.6%; HR 0.76 [95% CI 0.67-0.87],p<0.001；图 4C）；若仅看纯肾脏复合终点（eGFR 下降 ≥ 40%、终末期肾病、因肾脏原因死亡），达格列净组较安慰剂组可降低纯肾脏复合终点风险高达 47%（3.7% vs 7.0%;HR 0.53 [95% CI 0.43-0.66]）。
而全因死亡率是另一个次要疗效终点。结果表明，达格列净组全因死亡事件风险与安慰剂相比有减少趋势（6.2% vs. 6.6%; HR 0.93 [95% CI 0.82-1.04]；图 4D）。
图 4 C 为肾脏复合终点累积发生率，D 为全因死亡事件累积发生率
随访四年，再证达格列净安全实力
结果显示，与安慰剂相比，达格列净组严重低血糖事件（0.7% vs 1.0%）和膀胱癌（0.3% vs 0.5%）的发生率更低。而两组截肢（1.4% vs. 1.3%）和骨折（5.3% vs. 5.1%）的发生率基本相似。此外，生殖器感染（0.9% 比 0.1%）在达格列净组与安慰剂组均不常见。DECLARE 研究是迄今随访时间最长的 SGLT-2 抑制剂的 CVOT，无疑有力证实了达格列净长期应用的安全性。
大咖说 DECLARE 研究
中山大学附属第一医院心血管医学部主任董吁钢教授表示，DECLARE 研究结果是非常令人振奋的，达格列净一方面能够显著地降低心衰住院及心血管死亡达 17%，另外一方面又大幅降低肾脏复合终点风险达 47%。心衰的防治是心血管医生临床工作的重中之重，而肾功能的恶化又是心衰的主要危险因素之一，而达格列净恰恰针对这两个环节均取得了不错的结果。
对于合并糖尿病的 CVD 患者，尤其是肾功能降低、有心力衰竭倾向、或者已经发生心力衰竭的患者，优先选择 SGLT-2 抑制剂可能会带给患者带来更大的益处。目前来说，达格列净的证据是较为充分的，也是首个且唯一的达到心衰住院/心血管死亡主要终点 SGLT-2 抑制剂。
阜外医院内科管委会主任、冠心病中心副主任唐熠达教授提出，DECLARE 研究是迄今规模最大、随访最长、唯一纳入中国人群的 SGLT-2 抑制剂 CVOT。除了显著的 CV 获益以外，DECLARE 研究还再次验证了达格列净良好的安全性。此外，在 DECLARE 研究纳入的广泛人群中，约 60% 患者合并 CV 危险因素，因此对于糖尿病合并心脑血管疾病的危险因素的患者，优先选择 SGLT-2 抑制剂进行一级预防，应该会给患者带来更大的好处。
复旦大学附属华山医院心内科副主任李勇教授谈到，综合目前公布三个 SGLT-2 抑制剂 CVOT 结果可知，SGLT-2 抑制剂皆具有心血管保护作用。而且，糖尿病患者心血管危险程度越大，越应尽早使用 SGLT-2 抑制剂，其带来心脏保护效应越大。
中山大学附属第三医院内分泌科主任曾龙驿教授指出，从整体来看，DECLARE 研究结果是非常值得高兴和庆贺的。达格列净能显著降低患者 hHF 或心血管死亡的复合终点风险，无论是否有心衰病史，这些结果无疑进一步证实了 SGLT-2 抑制剂的 CV 保护作用。SGLT-2 抑制剂的 CV 保护作用究竟主要是心脏保护还是血管保护呢？从目前结果看，主要是突出了心脏保护效应，SGLT-2 抑制剂对心衰住院风险的降低就是最好的体现，而血管保护结果的获得往往需要更长的观察时间，尚待更多研究来进一步验证。
