编者按：本文为Otto博士（美国华盛顿大学医学院）和Prendergast博士（英国约翰拉德克利夫医院）发表在2014年8月21日的NEJM杂志上的一篇关于主动脉瓣狭窄的文章，文章从疾病危险因素、预防和治疗等多个方面进行了阐述，全文编译如下。
主动脉瓣狭窄是一种渐进性疾病，疾病终末期将会出现左室流出道阻塞，导致心脏搏出量减少、运动能力下降、心力衰竭和心血管原因死亡等。主动脉瓣狭窄发病率随着年龄增长而增加，50-59岁人群发病率仅约为0.2%，而80-90岁老年人发病率则为9.8%，75岁以上来年人总发病率为2.8%。尽管无症状主动脉瓣狭窄不增加死亡率，但出现症状2年后死亡率高于50%，除非立即行主动脉瓣置换术。
2010年美国共施行65000例主动脉瓣置换（主要针对主动脉瓣狭窄），其中70%为年龄在65岁以上的患者，因此，主动脉瓣狭窄是老龄社会医疗保险高开销的原因之一。目前尚无药物治疗预防或阻止主动脉瓣狭窄的进展，改善患者预后主要依赖识别瓣膜病高危患者、准确判断狭窄严重程度、处理伴随的疾病以及确保主动脉瓣置换的合适时间和瓣膜类型。
正常主动脉瓣与主动脉瓣狭窄超声心动图比较
疾病阶段
主动脉瓣狭窄病程始于出现瓣叶改变的危险，并逐渐由早期病变进展为流出道阻塞，流出道阻塞从轻度发展至中度，并最终发展为重度，伴随或不伴随临床症状。主动脉瓣狭窄严重程度需综合瓣膜解剖学、血流动力学、症状和左心室对压力负荷的反应等因素进行考量。
常用的评价瓣膜狭窄严重程度的指数包括最大跨瓣膜速度和平均跨主动脉压力阶差。在疾病早期，这些指标仍维持正常，当最大跨瓣膜速度超过正常4倍时便会出现异常症状。然而，合并左室收缩功能障碍的患者的跨瓣膜速度较慢，压力阶差较小，但由于瓣膜面积小，存在严重的瓣膜阻塞。极少数情况下，患者存在重度低压力阶差主动脉瓣狭窄，但左室射血分数正常。
主动脉瓣狭窄危险因素
主动脉瓣狭窄的发病机制包括解剖结构、遗传和临床因素。许多三叶主动脉瓣的患者会出现瓣叶钙化，但先天性二叶主动脉瓣患者分别占<70岁和≥70岁因严重主动脉瓣狭窄行瓣膜置换患者的60%和40%。美国人群二叶主动脉瓣发病率为1-2%，几乎所有该病患者需要行主动脉瓣置换。
尽管风湿性心脏病可以引起主动脉瓣狭窄，但在美国和欧洲，风湿性心脏病已少见，而在欠发达国家，该病发病率仍较高，因此，在这些国家，提高初级预防（治疗链球菌感染）很有必要。
二叶主动脉瓣患者存在家族聚集性意味着钙化性主动脉瓣狭窄具有遗传倾向。目前尚未发现具体的异常基因，只有约三分之一家庭出现多于一位二叶主动脉瓣患者。也有报道称三叶主动脉瓣钙化存在家族聚集性，这种情况出现于同一祖先的一些后代。在一些先天性主动脉瓣膜异常和瓣膜钙化的家庭中发现NOTCH1基因突变，在另外一项纳入三项大型人群研究的全基因组关联荟萃分析显示一特定脂蛋白（a）多态性与血清脂蛋白（a）水平升高、主动脉瓣膜钙化和主动脉瓣狭窄相关。
瓣膜钙化疾病相关临床因素与冠脉动脉粥样硬化一样，而且冠脉疾病在主动脉瓣狭窄患者中很常见。人群研究表明瓣膜钙化疾病与老年、男性、血清低密度脂蛋白和脂蛋白（a）水平升高、高血压、吸烟、糖尿病和代谢综合征等相关。
主动脉瓣狭窄高危人群包括有纵隔放射史、肾脏衰竭、家族高胆固醇血症或钙代谢紊乱患者。钙代谢异常的作用越来越受到人们的重视，最近一项研究显示血清磷酸盐水平与主动脉瓣钙化疾病关系密切。
疾病预防
主动脉瓣钙化狭窄是细胞和分子水平主动介导的疾病。疾病初始和进展阶段组织水平存在差异，这种差异在发现疾病早期阶段相关临床因素与进展阶段不同的研究中也同样存在。例如，尽管主动脉瓣硬化与血脂水平升高有关，但没有一致的证据表明血清LDL水平升高加速疾病进展。类似的，主动脉瓣膜疾病进展也与系统性炎症标志物无关。
疾病早期至进展期组织水平的转变或许解释了前瞻性随机临床试验中降脂治疗不能有效改善轻中度主动脉瓣硬化疾病进展或主动脉瓣相关事件发生。
一旦出现瓣叶疾病，血流动力学受影响程度与年龄、男性、狭窄严重程度和瓣叶钙化程度相关。2-5年期间，只有10-15%主动脉瓣硬化患者会出现瓣膜阻塞，但一旦出现阻塞，即便是轻度阻塞，几乎所有患者出现进展性狭窄，而且绝大多数最终需要行瓣膜置换。
平均而言，最大跨瓣膜速度每年增加0.1-0.3m/s，平均跨瓣膜压力阶差每年增加3-10mmHg，而瓣膜面积每年减少0.1cm2。这些平均值在一定程度上起到建议患者的作用，但无法精确预测何时需要行主动脉瓣置换，因为血流动力学进展因人而异，而且往往随着狭窄进一步严重而加速进展。另外，瓣膜狭窄严重程度与症状有无也并非存在必然的联系。
随着对参与瓣膜钙化疾病通路、与主动脉瓣硬化相关临床及遗传因素以及疾病异质性等认识的进一步加深，人们发现药物治疗或可预防或延缓疾病进展。除了通过改善生活方式和药物干预来减少心血管风险之外，治疗还应靶向疾病不同阶段特定的细胞和分子通路，包括参与氧化应激、肾素-血管紧张素系统和促发组织异常钙化等通路。但是，目前尚无证据显示药物治疗有效预防疾病进展。
主动脉瓣狭窄——一种系统性疾病
多方面证据表明主动脉瓣狭窄不单纯是局限于瓣叶的机械性问题。主动脉瓣狭窄影响左心室和全身脉管系统，当然还影响瓣膜本身。
就解剖学而言，组织异常钙化影响整个心血管系统，而不仅仅是主动脉瓣。另外经常出现升主动脉扩张，而且可能需要在瓣膜置换同时解决这一问题。由于主动脉瓣钙化狭窄和先天性二叶主动脉瓣表型存在重叠，主动脉瓣狭窄和主动脉瓣扩张之间关系错综复杂。二叶主动脉瓣患者与三叶主动脉瓣相比，主动脉瓣直径较大、主动脉夹层长期风险高。
一些主动脉瓣狭窄患者会出现血管发育异常消化道出血，这与获得性缺乏vWD因子多聚体相关。血流通过狭窄的瓣膜时产生异常的剪切力使得vWD多聚体解螺旋从而被特定血浆金属蛋白酶清除。低水平vWD因子影响血小板功能并且倾向于形成新生血管，而这些异常可以在瓣膜置换后得到纠正。临床上，出血增加和血栓事件之间有着复杂的相互作用，一些研究表明主动脉瓣狭窄患者凝血酶形成和血小板活性增加。
风湿性主动脉瓣狭窄往往伴随二尖瓣疾病，相比于钙化性疾病更可能出现主动脉瓣和二尖瓣同时存在狭窄和返流的复杂病变，因此临床决策更佳复杂。另外，风湿性瓣膜病还往往与三尖瓣、肺动脉高压和右心功能不全之间存在相关性。
即使不存在瓣膜阻塞，主动脉瓣膜钙化也增加不良心血管事件发生。在心血管健康研究中，无已知冠脉疾病的65岁以上主动脉瓣膜硬化患者5年心血管死亡和心肌梗死风险在调整已知心血管危险因素情况下分别增加52%和40%。在纳入较高危人群的LIFE研究中，无已知心血管疾病的主动脉瓣膜硬化患者心血管风险加倍。
在纳入人群与CHS研究相似的多种族动脉粥样硬化研究（MESA）中，主动脉瓣钙化使心血管事件风险增加50%。相似的，Heinz Nixdorf Recall研究表明主动脉瓣膜钙化程度为Framingham心脏研究心血管事件预测危险因素提供了附加价值。主动脉瓣膜硬化是否是冠脉疾病的标志或反映系统性炎症等潜在危险因素有待进一步研究证实。
主动脉瓣置换时机
主动脉瓣狭窄患者临床转归取决于临床症状、瓣膜阻塞严重程度和左心室对压力负荷的反应。患者评估和临床决策需对以上三方面进行全面考虑。
临床证据有无是临床决策的关键因素。充分的证据显示不论症状类型或严重性或对药物治疗的反应如何，主动脉瓣置换延长症状严重主动脉瓣狭窄患者的生命。但是，我们需要准确的测量狭窄的程度来保证症状是由瓣膜阻塞引起的，而非冠脉、肺动脉或系统性疾病引起的。研究表明，有典型临床症状，最大跨瓣膜速度≥4m/s而且瓣叶钙化不动可确诊为严重主动脉瓣狭窄。
相反，对于无症状主动脉瓣狭窄且左心室收缩功能正常患者，测量狭窄严重程度的用处在于识别很快将会出现症状的患者，因此也就意味着需要频繁随访并考虑选择性干预。干预措施直至出现症状后才需要实施，因为猝死风险少于干预风险，即便是在瓣膜阻塞很严重的情况下。对于狭窄十分严重的患者，症状发生率非常高，因此，选择性瓣膜置换在某些病例中是合理的。
考虑到临床症状对于临床决策的重要性，家庭医生和心脏科医生面对有劳力性呼吸困难、胸痛或眩晕症状的老年人时需警惕收缩期杂音的出现。对于主动脉瓣严重狭窄但无症状的患者，应详细询问运动耐量，因为瓣膜阻塞逐渐恶化的过程中患者可能为了缓解症状不自觉的限制运动。如临床病史不明确，标准跑步机运动测试或有助于发现跑步引起的症状以及客观测量运动能力。
当瓣膜出现钙化，跨瓣膜速度轻度增加（3-4m/s）或平均跨瓣膜压力阶差轻度升高（20-40mmHg）但计算的瓣膜面积小于1.0cm2时，评估主动脉瓣狭窄严重程度具有一定的难度。这种情况也被称之为低血流、低压力阶差主动脉瓣狭窄，往往发生于左室射血分数小于50%的患者。这些患者可能存在严重主动脉瓣狭窄且后负荷匹配不佳从而导致左室功能障碍，主动脉瓣膜置换有助于延长生存并改善射血分数。
另外，低剂量多巴酚丁胺负荷超声对于此类患者是一种有用的附加测试手段，负荷试验期间，若跨瓣膜速度增加至≥4m/s而瓣膜面积持续<1.0cm2，说明主动脉瓣膜严重狭窄。相反，若跨瓣膜速度小于4m/s或瓣膜面积增加则考虑中度瓣膜阻塞，需要进一步考虑导致左心室功能不全的其他原因和心衰药物治疗。
诊断射血分数正常的低血流、低压力阶差重度主动脉瓣狭窄非常具有挑战性，因为该诊断取决于瓣膜面积和体积流率。在有症状主动脉瓣膜钙化和瓣叶运动减弱的患者中，瓣膜面积0.6cm2每平方人体表面积，心搏出量小于35ml/m2，可以诊断为重度主动脉瓣狭窄。这种情况多见于左室肥厚、心室容积小、舒张功能不全以及轴向缩短减小的老年女性。
主动脉瓣膜置换术
主动脉瓣狭窄的干预目标是缓解症状，改善运动能力和生活治疗并延长生命。间接的生理获益包括改善左室功能和逆转左室肥厚。如果患者总生存期限大于1年，术后2年症状改善且生存可能性大于25%，可以考虑行主动脉瓣置换。
判断手术风险和正确选择干预措施需要多方面考量，包括评估并存的冠脉疾病、其它瓣膜病变和非心脏疾病、体质、侵入性和非侵入性检查结果和总生存期限等。对于这些方面的评估需要瓣膜病专家、影像学专家、介入心脏科医生、外科医生、麻醉师以及老年学科专家等多学科临床医生共同参与才能达到最佳效果，不同学科医生组成“心脏团队”，制定个体化的主动脉瓣置换风险-获益分析。另外，患者及家属也应该参与到临床决策中，从而体现患者的选择和价值。
外科主动脉瓣置换仍是标准治疗方案，除了不适合手术或预计外科死亡风险高的患者。单纯主动脉瓣置换，30天外科死亡率少于3%，而主动脉瓣置换联合冠脉搭桥手术死亡率接近4.5%。主动脉瓣置换术成功并康复之后，总生存率与年龄匹配的无主动脉瓣狭窄成年人相似。
瓣膜置换类型包括生物瓣和机械瓣，选择主要衡量生物瓣带来的重复手术风险和机械瓣带来的华法林抗凝相关风险。机械瓣适用于年龄小于60岁且无抗凝禁忌症 的患者，因为机械瓣使用寿命较长。其中一个例外是育龄妇女，育龄妇女首选生物瓣，因为机械瓣会带来抗凝和血栓形成风险。对于年龄大于70岁的患者，优先选择生物瓣，因为瓣膜持久性随年龄增长而增长，而且避免了抗凝风险。对于60-70岁之间的患者，在医生和患者共同商讨之后，根据患者的偏好进行选择。
经导管主动脉瓣置换（TAVR）推荐用于有症状严重主动脉瓣狭窄且存在外科手术禁忌（术后1年预测死亡或手术严重并发症大于50%）、牵涉3个主要器官系统的疾病状态且术后改善可能性不大或存在瓣膜严重钙化、主动脉瓣易碎等严重手术障碍的患者。一项前瞻性、随机临床试验表明TAVR使2年全因死亡率从68%降至43.4%，同时改善症状和生活治疗。
TAVR还可以作为有症状的高危严重主动脉瓣狭窄但适合外科手术治疗患者的替代治疗方案。随机研究表明对于此类患者，TAVR和外科瓣膜置换临床转归相似，1年死亡率分别为24.2%和26.8%，3年随访结果与之一致。STS-PROM评分可用于估算外科手术30天内死亡风险，其它测量指标也会影响手术风险。目前手术高危定义为STS-PROM评分>8%，中重度虚弱，多于其它两个器官系统的不可逆的病变或可能的外科手术阻碍。
随机试验表明TVAR术后30天内较外科瓣膜置换术后30天内某些类型并发症发生更为频繁，这些并发症包括卒中（分别为4.9-5.5%和2.4-6.2%）、严重血管并发症（分别为5.9%-11%和1.7-3.2%）、中重度瓣膜旁主动脉瓣返流（分别为10.0-12.2%和0.9%-1.3%）以及起搏器植入（分别为3.8-19.8%和3.6-7.1%），有研究报道TVAR相关不良事件发生率正在下降。随着技术的发展和临床经验的愈加丰富，并发症尤其是残留瓣膜旁漏的减少，TAVR的市场似乎正在扩大。
球囊主动脉瓣扩张仅部分改善血流动力学，该效益也被操作并发症风险和6个月内狭窄高复发率抵消。球囊主动脉瓣扩张现在只偶尔用于血流动力学代偿的患者，作为TAVR或外科手术的桥梁。
多学科综合选择治疗方案的进一步重要的功能是避免术后症状改善或生活质量获益甚少的患者实施昂贵的、高危的而且最终无效的操作。这部分患者包括生存期非常有限、左室不可逆损伤、严重肺部疾病、因神经或肌肉骨骼疾病而运动受损、进展性痴呆或其它系统性疾病患者，对于这些患者应给与专业的姑息治疗。
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