【编者按】近期，Nature Review Cardiology 杂志上发表了一篇题为“Balancing ischaemia and bleeding risks with novel oral anticoagulants”的文章,主要阐述新型口服抗凝药在房颤、静脉血栓栓塞以及急性冠脉综合征等治疗中的风险和获益以及两者之间的平衡。现将文章主要内容编译如下，与读者分享。
1.前言
过去10年，抗凝药物相关出血已成为不良心血管事件的显著、独立危险因素，人们开始制定明确其不良效应的标准化方案，并将出血和缺血事件作为临床试验的复合终点事件，例如“净不良临床事件”。另外，评估出血并发症的危险评分也已构建，并被纳入治疗指南以制定抗栓治疗的最佳药物选择和强度。
随着出血风险评估及临床试验设计等的发展，新型口服抗凝药（NOAC）应运而生，这些药物可能取代或作为现有抗栓治疗的补充治疗。而本篇综述全面概括了新型口服抗凝药在房颤卒中预防、静脉血栓栓塞（VTE）治疗以及急性冠脉综合征（ACS）等不同临床疾病中的风险和获益，并主要阐述不同临床背景下缺血获益和出血风险的平衡。
2.临床试验
2.1房颤血栓预防
房颤是最为常见的持续性心律失常，也是卒中和死亡的独立危险因素。目前为止，共有四项大型临床试验在房颤患者中比较新型口服抗凝药和华法林，这四项研究分别为RE-LY研究（比较达比加群和华法林）、ARISTOTLE研究（比较阿哌沙班和华法林）、ROCKET-AF研究（比较利伐沙班和华法林）和ENGAGE AF-TIMI 48研究（比较依度沙班和华法林）。具体如下表：
表一：房颤患者中比较新型口服抗凝药和华法林的大型临床试验
一项针对上述四项研究的集合分析表明新型口服抗凝药在主要有效终点方面优于华法林，且各研究间无异质性。在出血终点方面，新型口服抗凝药与华法林相比，颅内出血显著减少，而消化道出血更为常见，新型口服抗凝药出血集合风险比更低，但研究间存在异质性。有效性方面，每种药物用药剂量不同，预防卒中或系统性栓塞效果不同。例如达比加群150mg，2/日与华法林相比，显著降低卒中或系统性栓塞风险，而达比加群110mg，2/日与华法林相比无显著差异。而安全性方面，所有新型口服抗凝药均显著减少致命或颅内出血，但减少复合出血或严重程度较低出血方面效果不同。
集合分析已提供新型口服抗凝药与华法林相比的综合效应临床相关信息，但是尚缺乏研究直接比较新型口服抗凝药之间的优劣。鉴于开支和时间，大型随机比较试验不太可能实现，因此，间接比较或采用新的分析技术或许有助于不同新型口服抗凝药之间的比较性推断。
其中一项间接比较的研究表明，每种新型口服抗凝药在预防卒中或系统性栓塞上效果相似，但阿哌沙班严重出血率最低，而达比加群或利伐沙班出血率较高且相似。
2.2急性冠脉综合征管理
随着介入治疗的开展以及P2Y12 受体抑制剂和ACEI、他汀等药物的使用，急性冠脉综合征患者的治疗取得了重大的进展，但动脉粥样硬化血栓形成风险依旧很高。有研究表明维生素K拮抗剂可能减少急性冠脉综合征患者不良事件，但其可能导致的出血风险使得这一理论无法践行。然而，新型口服抗凝药的出现或许使得口服抗凝在ACS治疗中占据一席之地。
RE-DEEM研究表明，随着剂量增加，达比加群增加近期急性冠脉综合征患者出血风险，但无任何明显减少缺血性事件获益。类似的，阿哌沙班和利伐沙班增加出血风险也呈剂量依赖性，但这两种Xa因子抑制剂轻微减少缺血不良事件。
另外，这些研究还表明，出血风险和抗凝效果因抗血小板状态（单一或双联抗血小板）而异。例如，APPRAISE研究表明双联抗血小板或单一抗血小板基础上联用阿哌沙班（10mg/d）与安慰剂相比出血绝对风险分别增加6%和1%，相似的，缺血性事件绝对降低比例分别为2%和6%，针对利伐沙班的研究结果与此相似。
上述研究结果表明，对于急性冠脉综合征患者，单一抗血小板药物而非双联抗血小板治疗基础上联用Xa因子抑制剂所获得的净临床获益或许最佳。为了进一步验证阿哌沙班和利伐沙班治疗ACS患者的安全有效性，随后开展了大型III其临床试验。
但结果并非与预期一致，APPRAISE-2研究提前终止，因为阿哌沙班增加出血风险且不减少缺血事件。阿哌沙班组和安慰剂组心血管死亡、心梗或缺血性卒中复合主要终点发生率分别为7.9%和7.5%，而TIMI主要出血率分别为1.3%和0.5%，且与基础抗血小板治疗措施无关。而ATLAS ACS2-TIMI51研究表明利伐沙班2.5mg，2/日较安慰剂轻微获益。
鉴于阿哌沙班和利伐沙班均为Xa因子抑制剂，但III期试验结果相异似乎难以理解。但是，APPRAISE-2研究和ATLAS ACS2-TIMI51研究试验设计和纳入患者不同。例如，APPRAISE-2研究纳入患者年龄较大，糖尿病患病率高且肾功能较差，另外，阿哌沙班5mg，2/日的剂量大于房颤卒中预防最大剂量，而利伐沙班剂量仅为房颤卒中预防剂量的20%-50%。
上述结果意味着Xa抑制剂在急性冠脉综合征患者中的最佳净临床获益或许不如房颤患者。另外，不论临床试验结论缺乏一致性的潜在原因为何，III期临床试验的矛盾结果使得新型口服抗凝药在ACS中的疗效在一定程度上无法确定。
2.3静脉血栓栓塞治疗
静脉血栓栓塞包括深静脉血栓和肺栓塞，是一种常见疾病，死亡率和致残率均很高。传统治疗方案包括初始胃肠外抗凝治疗（普通肝素或低分子肝素），随后长期口服维生素K拮抗剂。尽管传统治疗方案有效减少静脉血栓栓塞复发，但长期服用维生素K拮抗剂存在局限性，需要新的治疗方案。因此，人们开始在静脉血栓栓塞预防、治疗和二级预防中研究新型口服抗凝药。
主要的针对不同新型口服抗凝药治疗静脉血栓栓塞的III期临床试验如下表所示，这些研究设计类似，均为新型口服抗凝药和华法林的非劣性比较试验，随访时间3个月至1年不等，研究主要安全终点往往为非致命静脉血栓栓塞复发或静脉血栓栓塞相关死亡，而主要安全终点统一采用国际血栓和止血协会设定的标准。
表二：静脉血栓栓塞患者中比较新型口服抗凝药和维生素K拮抗剂的临床试验
尽管不同研究之间新型口服抗凝药的疗效程度不一，但没有研究表明新型口服抗凝药在主要有效终点方面优于华法林。但在这些临床试验中，华法林治疗窗时间较真实世界高约55%-60%。因此，新型口服抗凝药在治疗静脉血栓栓塞方面与控制良好的华法林治疗效果相当，但在现实世界中，新型口服抗凝药可能优于华法林。
目前为止，研究表明新型口服抗凝药与华法林在治疗静脉血栓栓塞上有效性相似，但安全性大大提高。然而，新型口服抗凝药在静脉血栓栓塞治疗中出血危险和缺血获益的最佳平衡还需要考虑临床试验设计的局限性和纳入患者的风险特征。
首先，所有临床试验都未纳入血流动力学不稳定或需要起始纤维蛋白溶解剂治疗或放置下腔静脉过滤器等高危患者。其次，不同研究中启动新型口服抗凝药或华法林之前胃肠外抗凝治疗不一致。例如，RE-COVER I研究中患者在接受达比加群或安慰剂治疗前中位胃肠外抗凝9天，而EINSTEIN‑PE和EINSTEIN研究中，最初高剂量（15mg，2/日）利伐沙班治疗3周后换为低剂量（20mg/日）治疗。
3.临床实践
3.1评估房颤缺血和出血风险
抛开严格控制的临床试验而言，如何决策房颤管理需要谨慎评估缺血和出血并发症的相对风险。目前已建立一些缺血和出血风险评分公式，包括CHADS2评分、CHA2DS2-VASC评分和HAS-BLED评分等。
一般而言，指南推荐中等卒中风险（CHADS2≥2）患者服用口服抗凝药物，但是这些评分系统来源于患者选择谨慎且监测密切的临床试验队列，因此，其所指导临床决策的力度有待检验。
为此，Steinberg博士等进行了一项研究，旨在评估房颤实证风险评估与医生主观评估的一致性。结果表明医生主观评估的缺血高危和出血风险均明显低于客观评分系统。两者之间的差异可能归因于一下几点：第一，医生可能考虑一些评分系统未纳入的危险因素；第二，医生计算和权重卒中或出血危险因素与客观评分模型不同，第三，医生对风险评分系统不熟悉。
在实际临床实践中，医生可能低估了缺血风险，这可能导致房颤患者治疗不充分，卒中或系统性栓塞风险增加。因此，需要进一步研究以理解上述分歧，因为医生主观评估指导临床决策可能性较使用客观评分系统更大。
另外一项平衡缺血和出血风险的关键因素是新型口服抗凝药客观效果以及不良事件对死亡率和致残率的影响。为此，Fang博士等人进行了一项研究，评估口服抗凝治疗房颤患者颅内和颅外出血发生率以及各自对30天死亡率的影响。
研究结果表明，总颅内出血率为0.47%，相对应颅外出血率为0.64%。这两种类型出血对30天死亡率的影响差异明显。颅内出血和颅外出血30天死亡率分别为48.6%和5.1%，致残率分别为34%和1%。另外一项研究表明房颤患者缺血性卒中30天死亡率为22%。综合而言，房颤患者缺血性和出血性事件后死亡率和致残率存在显著异质性。
另外，颅内出血和颅外出血对死亡率影响的显著差异对指导新型口服抗凝药使用提供了重要的理论支持。具体而言，达比加群、依度沙班和利伐沙班与华法林相比均增加消化道出血风险，但阿哌沙班不增加。更为重要的是所有新型口服抗凝药与华法林相比均减少颅内出血风险。
虽然消化道出血较颅内出血更为常见，但颅内出血导致的死亡远远高于消化道出血。因此，对于房颤患者而言，避免颅内出血较消化道不良事件更为重要。但是，对于明确危险因素或消化道出血高危的患者，或许需要个体化选择抗凝药物，例如引起低危消化道出血风险的阿哌沙班或维生素K拮抗剂。
3.2改变衡量标准平衡缺血与出血风险
治疗效果往往根据随机试验结果定义为相对或绝对风险，但是临床决策的复杂性和细微差别往往需要更加全面的衡量标准来评估新的治疗方案的可能获益。
例如，Singer博士等采用新的运算公式定量华法林的净临床获益，公式为（无华法林事件率-服用华法林事件率）–权重 ×（服用华法林颅内出血率-无华法林颅内出血率）。Banerjee博士等采用此方法评估现实世界中新型口服抗凝药的净临床获益。
研究发现，对于卒中最低危患者（CHADS2 = 0），新型口服抗凝药净临床获益大于华法林，但这部分患者不良缺血和出血事件发生率较低，使用新型口服抗凝药成本效益低。相反，CHADS2≥1的患者服用新型口服抗凝药净临床获益更大。另外，对于卒中高危患者（CHADS2≥2），出血风险较高的患者服用新型口服抗凝药净临床获益大于出血低危患者。
这些研究结果高度表明缺血和出血风险分层的互补作用。另外，计算需要治疗人数或产生伤害需要人数也是在评估新的治疗方案利弊时评估相对风险或经临床获益的补充手段。
4.新兴的治疗领域
4.1慢性肾脏病（CKD）
慢性肾脏病患者缺血和出血并发症风险增加，因此抗血栓药物治疗面临巨大的挑战。另外，慢性肾脏病往往发现与房颤患者，而慢性肾脏病是房颤患者血栓栓塞和出血的独立危险因子。因此，针对这部分患者的口服抗凝药物治疗一直存在争议。
由于存在出血相关顾虑，慢性肾脏病患者减少使用维生素K拮抗剂，而且由于常规使用华法林风险-获益特征不确定，人们也质疑维生素K拮抗剂在这部分高危患者中的治疗价值。因此，需要新的药物治疗这些高危患者。
人们对新型口服抗凝药试验进行事后分析，研究这些药物与华法林相比治疗慢性肾脏病患者的安全有效性。研究结果表明肾功能越差，缺血和出血事件发生率越高，利伐沙班和阿哌沙班均减少卒中和系统性栓塞，且与肾功能损害无关。但利伐沙班与华法林相比并未显著减少CKD或无CKD患者出血风险，相反，阿哌沙班与华法林相比减少肾功能较差患者出血风险。
这些研究结果表明，Xa因子抑制剂在预防房颤合并慢性肾脏病患者缺血事件方面优于华法林，另外，阿哌沙班总净临床获益可能高于利伐沙班。但是，这些研究结论并非适用于所有慢性肾脏病患者，因为临床试验排除了肾功能严重受损的患者。另外，达比加群等依赖肾脏清除程度较高的新型口服抗凝药还需要进一步的研究进行阐明。
4.2房颤和PCI
房颤常见于行PCI的患者，房颤的存在大大增加了抗栓治疗的复杂性，因为同时需要预防支架内血栓和血栓栓塞事件。在缺乏强有力的证据指导临床决策时，许多患者接受三联治疗，虽然三联治疗较单用华法林或双联抗血小板治疗进一步减少支架内血栓形成和卒中或系统性栓塞，但显著增加出血风险。
目前为止，仅有WOEST研究研究PCI合并房颤这一具有挑战性的高危患者队列，研究结果表明，华法林联合氯吡格雷较三联治疗出血风险减少，且缺血性事件相似。鉴于WOEST研究结果和新型口服抗凝药在大型房颤试验中的安全有效性，意味着新的治疗模式或可使房颤行PCI患者获得最大收益。
另外，APPRAISE‑2和ATLAS ACS 2‑TIMI 51研究结果表明，Xa因子抑制剂（利伐沙班或阿哌沙班）联合双联抗血小板治疗较单独双联抗血小板治疗支架内血栓形成风险减少，这与华法林联用双联抗血小板治疗结果相反。
目前至少有一项大型临床试验正在研究不同剂量利伐沙班与华法林治疗房颤且行PCI患者的疗效比较，最初结果有望于2015年12月公布，将会带来重要证据。
5.结论
针对新型口服抗凝药的临床证据大大拓展了急性冠脉综合征、房颤和静脉血栓栓塞的治疗方案，并且这些证据来自大型试验，力度强劲。在急性冠脉综合征中，新型口服抗凝药增加出血风险，且不能被减少的缺血事件抵消平衡，新型口服抗凝药在这类患者中获益最小。相反，新型口服抗凝药在治疗急性静脉血栓栓塞方面有效性与华法林相当，而且安全性似乎更强。
新型口服抗凝药最大获益人群为房颤患者，在预防缺血性卒中方面与华法林相似或稍微优于华法林，但显著减少严重出血，尤其是颅内出血。
目前，新型口服抗凝药研究范围进一步扩展至使用证据欠缺的临床疾病，包括慢性肾脏病和房颤行PCI。正在进行的研究的研究结果将持续更新新型口服抗凝药的作用，并可能进一步扩大从这些药物中获益的人群数目。
