ACEI和β阻断剂现已成为慢性心力衰竭治疗的中流砥柱，因为这两类药可降低发病率和死亡率。此外，慢性心力衰竭患者通常服用很多种药物，例如利尿剂、地高辛、血管扩张剂（硝酸酯类和CCB类）、抗心律失常药物、抗凝剂以及最新提倡的他汀类药物。尽管这些药物可能在特殊条件下具有适应症（例如心房颤动），但均不能改善预后。相比而言，在已接受最大化抗心衰药物治疗时，加用另外两种药物可进一步降低发病率和死亡率——血管紧张素受体阻断剂（ARBs）和醛固酮受体拮抗剂（ARAs）。
最近几年，尽管比不上ARBs，有关心力衰竭患者和心梗后左室功能不全或慢性心力衰竭患者中使用ARAs的研究也逐渐增多。慢性心力衰竭病人体内的醛固酮水平增高，一般认为ACEI类制剂通过阻断血管紧张素Ⅱ和刺激AT1受体使肾上腺醛固酮产量降低进而降低血浆醛固酮水平。然而，临床观察到相当比例的接受ACEI治疗的病人数月后醛固酮水平再度增加。因此治疗慢性心力衰竭时在使用ACEI或ARBs基础之上加用ARAs具有一定依据。醛固酮除了通过调节基因表达和蛋白质翻译调节电解质和液体平衡继而维持血压稳态外，其快速调节称为非基因组效应（non-genomic effects）。这些非基因组效应包括激活炎性通路、氧化信号通路和胶原形成。ARAs可以抑制这些通路，降低胶原形成和心肌纤维化，改善内皮功能。在某些条件下，醛固酮的几个效应可促进心源性猝死。这些效应包括激活交感神经，促进外周交感神经释放去甲肾上腺素，降低心率变异和压力感受器功能，最近还观察到通过阻滞机制增加钠通道或钙通道密度，降低瞬时外向电流，延长QT间期。
两个已在临床进行研究的ARAs药物分别是螺内酯（spironolactone）和依普利酮（eplerenone）。螺内酯是一种非选择性醛固酮受体拮抗剂，也与其他类固醇受体结合，使一部分患者出现明显的副反应，例如男性乳腺增生。依普利酮是一类新药，选择性醛固酮受体拮抗剂，对其他类固醇受体影响最小。
螺内酯最初用来治疗高血压，晚近开始研究其在治疗慢性心力衰竭中的作用。在随机化醛固酮评估研究中（Randomized Aldactone Evaluation Study，RALES），入选1663名重度慢性心力衰竭患者（NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级），左室射血分数≤35%，在ACEI加标准治疗（袢利尿剂、地高辛和不常给予的β阻断剂）基础上加用螺内酯25mg，对血压和心率并无显著影响（基因组效应）。经过24个月的随访，尽管结论是降低了26%的心血管死亡率，但与安慰剂相比，螺内酯有关的男性乳腺增生或胸痛的发生率较高（10% vs 1%），而严重高血钾的发生率相似（2% vs 1%）。螺内酯在轻度心力衰竭患者中的作用尚无随机化或大型临床试验支持。此外，只有10%的服用β阻断剂，大部分病人接受ACEI的剂量小于他们推荐剂量的50%。
依普利酮是最近出现的新药。由于它的选择性，所以副反应更让人接受。在心梗后心力衰竭依普利酮的效应和生存研究中（EPHESUS），入选6632名作是左室射血分数≤40%和急性心肌梗死后慢性心力衰竭的患者，给予选择性依普利酮25mg治疗，16个月随访期降低心血管死亡率17%。这个研究中危险性的降低包括ACEI或ARBs的使用（87%），利尿剂（61%）和β阻断剂（75%）。依普利酮治疗有较高的高血钾发生率（5.5 vs 3.9%），但低血钾的发生率较低（8.4 vs 13.1%），男性乳腺增生无增加（0.5 vs 0.6%）。
ARAs不仅可以在结构上影响左室功能，还能降低猝死。在RALES研究中首次发现这种效应。在EPHESUS研究中发现依普利酮使急性心肌梗死30天心源性猝死降低了37%。降低了急性心肌梗死30天。在该过程中，急性心肌梗死后1个月内猝死的风险相对较高（见图2）。虽然晚期植入ICD具有其独到的效益，但心肌梗死后早期植入ICD并无效益。尽管EPHESUS研究中在心肌梗死后平均7.3天开始依普利酮治疗，如能更早开始治疗，例如心梗后第1天，可能会进一步降低心源性猝死的危险。另一个研究证实急性心肌梗死后24小时时内给予螺内酯是可行的，并对左室重构有影响。因此，我们可以推测（在EPHESUS研究中）更早使用依普利酮可能会取得更多的收益。
在传统的ACEI和或ARBs和β阻断剂基础上加用ARAs有益。心梗早期后加用依普利酮可降低心源性猝死风险。前面提及的非基因组效应可能是这些效应出现的机制。
神经体液激活是慢性心力衰竭的一个标志，抑制神经体液系统，特别是交感神经系统和肾素－血管紧张素系统（RAS）已成为治疗慢性收缩性心力衰竭的靶目标。然而，尽管采取当前的标准治疗（利尿剂、β阻断剂、ACEI以及重度心衰使用醛固酮拮抗剂），心衰的发病率和死亡率仍较高。
现在已公认ACEI降低了慢性心力衰竭或左室功能不全患者的发病率和死亡率。然而，很多病人即使接受了最大推荐剂量的ACEI也不能完全阻断血管紧张素转换酶介导的血管紧张素Ⅱ形成，这种不完全性的RAS阻断剂可能损害左室功能或恶化预后。这种单部位RAS阻断剂的“逃逸”现象机制有①成比例抑制血管紧张素Ⅱ后通过负反馈机制促进肾素释放，即反向激活增加了血浆活性肾素，进而增加血管紧张素转换酶的底物——血管紧张素Ⅰ；②诸如CAGE（糜蛋白酶样血管紧张素生成酶或胃促胰酶等非血管紧张素转换酶血管紧张素Ⅱ生成酶。
因此血管紧张素转换酶加血管紧张素受体拮抗剂（ARB）理论上通过血管紧张素转换酶抑制作用和血管紧张素ⅡⅠ型受体（ATⅠ）阻断作用联合阻断ACE系统产生的生化效应应能提供附加效益。联合ARB和一种ACEI更能完全而持续性阻断循环和组织的RAS系统。此外，缓激肽和血管紧张素1-7聚集和血管紧张素Ⅱ型受体（AT2）刺激以及后继的NO释放都参与了其药理学效应。实际上，类似于ACEI，合用导致血管舒张因子和诸如缓激肽、血管紧张素1-7、AcSDKP等利钠肽的聚集。ACEI降低缓激肽的降解激活B2受体促进NO、前列环素和其它内皮驱动的局部舒血管物质释放，这些都参与了短期的血流动力学效应。在长期的ACEI和双RAS阻断治疗时，血管紧张素1-7通过刺激NO释放加强了缓激肽的舒血管作用。ACEI和ARB合用也可刺激AT2受体，但ARB单独使用时作用较弱。刺激AT2受体本身可激发舒血管剂和包括NO、缓激肽、cCMP在内的利钠极联。
对于稳定的慢性心力衰竭病人来说，合用ARB的心脏保护作用被Val-HeFT研究（Valsartan Heart Failure trial，缬沙坦心力衰竭试验）和CHARM试验（Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity trail）证实，这两个试验都证实在ACEI基础上加用ARB改善了慢性心力衰竭的心血管结果（见图3）。在Val-HeFT研究中，心功Ⅱ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者和左室射血分数≤40%的患者在给予标准剂量的ACEI基础上加用高剂量缬沙坦（Valsatan）——滴定至160mg bid（平均每天254mg），对总死亡率没有影响，但使死亡率和患病率联合终点的相对危险降低了13%，得益于与安慰剂相比，因心力衰竭住院的病人减少。在CHARM试验中，滴定至每日32mg高剂量的坎地沙坦（平均每天24mg）显著降低了心血管死亡风险和因心力衰竭的住院。最近对Val-HeFT试验进行事后分析，左室射血分数＜30%的病人给予联合治疗具有明确的效益。这提示对于高RAS活性的重度心力衰竭病人给予联合治疗可获得更多益处。
相反，在VALIANT试验中（Valsartan in Acute Myocardial Infartion Trial，急性心肌梗死缬沙坦试验）入选急性心肌梗死后心力衰竭、左室功能不全或两者均具备的14703例病人，缬沙坦80mg bid和卡托普利50mg tid联合治疗（平均开始治疗中位数4.8天，与卡托普利相比，联合治疗并未能降低心血管死亡率或二级终点事件发生率。联合治疗只降低了累积复发心梗或心衰住院率，同时增加了药物有关的副反应发生率（特别是低血压和肾脏有关问题）和永久性终止治疗率。对于这些发现提出了几个解释，最有可能的解释是ACEI治疗时，血管紧张素Ⅱ的升高是慢性的。正如这个原因，心梗后早期，当心脏重构开始出现时，ACEI可以充足的抑制RAS活性。此外，意外的低血压效应可以抵消联合治疗的益处。因此，急性心肌梗死合并心力衰竭不是开始ACEI和ARB联合治疗的适应症。当转变为慢性心力衰竭时，治疗策略可以是改变的。
理论上，ACEI和ARB联合治疗将增加副反应，特别是完全RAS阻断后。在CHARM试验中，治疗慢性心力衰竭时，与安慰剂相比，坎地沙坦使4.5%的病人出现了显著低血压而被迫终止治疗。此外，坎地沙坦组肌酐增加发生率和高血钾发生率几乎是安慰剂组的两倍（7.8% vs 4.1%），特别是慢性心力衰竭病人联合螺内酯治疗时。在VALIANT试验中，联合治疗增加了不耐受性和永久性终止治疗的发生率。这也是慢性心力衰竭使用ACEI、β阻断剂、ARB三联治疗所关心的问题。Val-HeFT试验亚组分析发现三联治疗与ACEI加β阻断剂治疗相比死亡率增加。无论如何，CHARM和VALIANT试验并未发现三联治疗有额外风险。
总之，ACEI和ARB有不同的作用机制。ACEI开始降低了血管紧张素Ⅱ，但长期治疗，可能通过非ACE血管紧张素形成通路（例如胃促胰酶），血管紧张素Ⅱ水平再度增高。虽然血管紧张素Ⅱ增加，ACEI持续性效应可以通过ACEI的几个其它作用方式解释之例如阻断缓激肽降解。ARBs可以更有效的抑制血管紧张素Ⅱ介导的效应。最近的证据提示血管紧张素转换酶并不是RAS极联体系的限速酶，血管紧张素Ⅱ的增高与ACEI剂量无关，而与RAS活性有关。临床上，急性心肌梗死合并心力衰竭的患者不推荐联合治疗。联合治疗适用于经选择的部分慢性（严重）心力衰竭患者。对于每一位具体病人来说，这个理论可能并不代表真实情况，但证据提示特别是全剂量ACEI治疗时RAS仍伴高强度活性RAS时，完全抑制该系统可能有益，因此应给予联合治疗。
