Nat Rev 综述:肥胖型高血压发病机制及治疗方法

作者:完美事业    2014-04-21
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由于导致心血管和肾脏疾病,肥胖合并高血压与发病率和死亡率升高有关。联系肥胖与高血压潜在的作用机制包括:饮食、代谢、内皮和血管功能障碍、神经内分泌失调、钠潴留、肾小球高滤过、蛋白尿、适应不良免疫和炎症反应。内脏脂肪组织也变得对胰岛素和瘦素抵抗,它是信号分子和激素(如乙二腈、瘦素、抵抗素、TNF和IL-6)分泌改变的位点,从而加重肥胖相关的心血管疾病。

越来越多的证据也表明,肠道微生物在调节这些机制的过程中也具有重要作用。尿酸和肠促胰岛素或二肽基肽酶4活性改变进一步促进肥胖患者高血压的发展。肥胖相关性高血压的病理生理机制与绝经前肥胖和患有2型糖尿病的妇女尤为相关,这类患者处于高危动脉硬化和内皮功能障碍中。这篇综述主要讨论肥胖与高血压的关系,重点强调潜在的作用机制和可用于临床的治疗靶点。

要点:

  • 肥胖患者高血压发病率极高,受累患者心血管(CVD)和慢性肾疾病患病率和死亡率升高

  • 脂联素改变、胰岛素抵抗、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、阻塞性睡眠呼吸暂停、肾异常变化、适应不良免疫反应以及肠道微生物改变是联系高血压与肥胖的关键因素

  • 高果糖饮食导致的高尿酸血症是一个新出现的饮食诱导的肥胖相关高血压发生的关键因素

  • 二肽基肽酶4-肠促胰岛素系统失调促进适应不良免疫反应和相关的肥胖型高血压的发生

  • 雌激素介导的CVD保护作用在肥胖患者中被抵消,因而强调绝经前肥胖妇女的CVD风险比年龄匹配的肥胖男性高

  • 盐皮质激素受体拮抗剂和肾脏去神经辅助疗法是一种新兴的肥胖型高血压治疗措施

肥胖与高血压

从正常血压进展为高血压表型是基因、环境、行为和饮食因素共同作用的结果(图1)。肥胖合并高血压会产生两个重要的后果。首先,这种并发症在肥胖和高血压人群中是隐匿性的,这类人群有较高的CVD患病率和死亡率,包括冠心病、充血性心力衰竭、心源性猝死、慢性肾疾病(CKD)、肾终末期疾病和中风。

其次,肥胖增加难治性动脉高压风险,因此需要多种药物和治疗设备,如肾交感神经切除术。相反,在人体研究中,未来高血压患者体重增加幅度比正常血压人群高,表明高血压本身促进肥胖风险升高,暗示肥胖与高血压有着更深的联系。


图1. 通过饮食、遗传、表观遗传和环境的相互作用,肥胖促进高血压的发生。

由于雌激素的心血管保护作用,与年龄匹配的男性比较,妇女绝经前能够避免CVD的发生(包括高血压)。但是,在肥胖或2型糖尿病(T2DM)存在的情况下,这种保护作用消失。人口研究显示,绝经前肥胖妇女发生高血压的风险(43-56%)比年龄匹配的肥胖男性大大升高(20-27%)。

肥胖妇女体重减轻5-10kg,发生高血压的风险明显降低25%。而且,母亲和父亲肥胖似乎也增加子女青年时期发生肥胖和高血压的风险。考虑到不同性别间心血管生理上的差异,相对于男性,妇女可能需要性别特异性及更为激进的疗法和生活方式干预治疗肥胖及其心血管并发症。

饮食因素

果糖、脂肪和钠

当前,全球肥胖的流行主要归因于过度食用高能量食物,如高糖、高脂和高钠食物,以及日益增加的久坐生活方式。1967年美国引入高果糖玉米糖浆(HFCS),1970年到1990年,它的消耗量较其它碳水化合物显著增加,与肥胖、CRS和糖尿病有关。HFCS比其它糖类更易转化为脂肪,增加循环中甘油三酯、胰岛素、血糖和LDL胆固醇,以及增加那些具有升高代谢综合症和CVD进展风险的因子。

HFCS消耗量增加也与尿酸合成(糖类特有的一个物质)升高有关,现有的证据支持尿酸在高血压和CVD发生中的作用。但是,关于果糖和尿酸能够诱发高血压的假设仍有争议。例如,在啮齿类动物研究中,出现了相互矛盾的结果,有的研究表明摄入果糖对血压没有影响,而有的研究则表明能够升高血压。

如果果糖能够溶解于水中(像加糖饮料一样)或添加到高脂或高盐饮食中被完全吸收,这种差异可归因于测量血压的方法不同。由于研究设计、治疗周期、营养成分不同或添加到饮食中的果糖形式(果糖、HFCS、蔗糖或天然水果)这些差异,临床研究结果同样也有争议。而对于减少钠盐摄入能够降低高血压这一假设,研究人员呈现出了一致的证据。

但是,给予含果糖的高脂饮食可导致高血压,然而从饮食中撤出果糖后,血压仍持续升高。同样,连续给予小鼠高果糖和高脂饲养6个月也发生高血压。这些结果表明,果糖与盐或高脂有协同作用。因此,要明确HFCS在肥胖型高血压发病中的作用,仍需要设计良好的前瞻性研究。

心脏保护营养素

在过去50年间,美国不良的饮食改变进一步被ω-6和ω-3脂肪酸摄入失衡加重。ω-3脂肪酸必须从饮食中获得。人类饮食的变化含有等量ω-6和ω-3脂肪酸。但是,在过去50年,由于植物油(豆油和玉米油)和谷类饲养的动物肉类消耗量升高(这些食物富含ω-6而不含ω-3脂肪酸),美国人的饮食中缺乏ω-3脂肪酸。

由于冷水性海洋鱼类含有较高的ω-3脂肪酸和ω-6/ω-3脂肪酸比例平衡,引起了营养学家更多的关注。在meta分析中,鱼油补充剂降低高血压患者血压。但是,关于鱼油能够预防CVD的报告没有确定的结论。

联合饮食,特别是饮食疗法阻止高血压(DASH)的饮食,富含来自水果、蔬菜的营养素,并且含有中等水平的钠、ω-6和ω-3脂肪酸,它的出现作为平衡策略治疗高血压的一部分。诸如DASH饮食一样的疗法还包括绿叶蔬菜(如卷心菜、菠菜和 莴苣)和块根类蔬菜(胡萝卜和甜菜根),它们都富含无机硝酸盐。

甜菜根汁也含有较高的无机硝酸盐,也能降低血压。这些食物中的硝酸盐可能能够促进升高的一氧化氮(NO)生物利用度,对血管如血管舒张有多方面的有益作用。

肠道微生物、肥胖和高血压

新出现的证据表明,与遗传和饮食因素有关的肠道微生物改变可引起代谢性疾病,导致肥胖、胰岛素抵抗、T2DM和高血压。在ob/ob和db/db小鼠中,盲肠中拟杆菌门细菌(所谓的“好细菌”)数量减少,同时伴有厚壁菌门细菌(所谓的“坏细菌”)数量相应升高。细菌脂多糖具有调节脂肪组织中激素(apelin)的作用,改变血糖稳态和炎症。

高脂喂养的小鼠厚壁菌门细菌数量逐渐升高表明,饮食质量能够调节肠道微生物。肠道微生物改变导致模式识别受体功能、免疫和炎症反应以及胰岛素敏感性异常。这些研究表明,治疗性处理肠道微生物(例如,粪便移植或口服益生元或益生菌)具有潜在的抑制免疫和炎症反应,改善胰岛素敏感性的作用,这种方法可作为一种治疗人类肥胖和高血压的新型疗法。

肥胖型高血压的发病机制

肥胖患者高血压的发生依赖于肥胖、遗传、表观遗传和环境因素间的相互作用(图1)。肥胖患者脂肪细胞功能异常促进血管和全身胰岛素抵抗,自主神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)功能障碍。肾脏结构和功能改变(包括激活的肾血管紧张素Ⅱ,Ang Ⅱ)也在肥胖型高血压中起着重要作用。

例如,一些研究者证明,较瘦的患者动脉高压由外周血管抵抗升高介导产生,而肥胖患者的高血压部分是由血管内容量、心脏输出量和肾近曲小管钠吸收增加介导。但是,血管内RAAS不同组分间的串话,尤其是Ang Ⅱ和醛固酮,也能调节血管收缩,其作用独立于肾控制。大量的证据也表明,尿酸可能也影响脂肪细胞功能,导致血管和肾损伤。而且,肠促胰岛素信号也是重要的胰岛素抵抗和免疫功能调节因子。

遗传和环境因素相互作用(即表观遗传机制)也是促进肥胖型高血压的病理生理机制。表观遗传机制包括DNA甲基化,组蛋白修饰和micro RNA(mi RNA)调节。例如,病态肥胖症患者miR142-3p和miR-140-5p表达升高,它们同样也是该疾病的生物标志物。

表观遗传因素也与肥胖型高血压发病相关,有助于子宫内表观遗传程序形成,可用于解释胎儿和新生儿疾病的起源。大量的证据也表明,早期生活环境因素也参与肥胖和高血压发病的编码过程。

血管损伤

内皮功能障碍和动脉硬化被认为是肥胖患者血管异常的早期表现,发生在高血压前期和高血压之前(图1)。动脉僵硬度增加可见于血压正常但肥胖的患者和易于发生高血压的患者。而且,动脉僵硬度最高四分位组患者高血压发病率更高。细胞外基质改变和血管平滑肌功能异常促进动脉硬化。

但是,大量的研究证据表明内皮功能障碍也促进动脉硬化,与胰岛素抵抗显著相关。在自发性高血压大鼠中可观察到,在高血压发生之前血管对胰岛素的反应性受损,表明胰岛素抵抗是高血压发生的早期事件。

肾损伤

肾功能异常也可导致肥胖患者以及肥胖动物模型高血压的发生(图1)。肥胖增加肾小管钠吸收,在血浆钠水平升高后,促进压力尿钠排泄曲线代偿性向高压方向移动。而且,这些对钠和压力尿钠排泄的影响也可由脂肪组织量和细胞外基质蓄积增加引起,从而挤压肾髓质。胰岛机能亢进和不适当的RAAS和SNS激活也能促进钠重吸收。

以炎症、内皮功能异常和血管平滑肌增殖为特点的肾血管重构,也在高血压患者和动物模型中观察到。全身免疫和炎性反应导致的小管间质炎症、尿酸水平升高、小管间质炎性细胞浸润、前炎性免疫细胞和炎症反应增强、氧化应激和纤维变性都能促进肾损伤。

SNS过度激活

肥胖与不同组织(包括心脏、肾脏和骨骼肌)中SNS激活和压力反射异常有关,导致血压改变。不管血压是多少,与健康个人比较,肥胖个体肾脏SNS活性升高(以肾去甲肾上腺素水平升高表示)。有趣的是,肥胖但血压正常的个体心脏SNS活性降低,而肥胖和高血压患者SNS活性升高。因此,肾脏和心脏SNS活性升高可能是引发肥胖型高血压的其中一个机制。对高脂犬模型的研究表明,肾脏去神经能降低血压和升高钠排泄,这强调了肾脏SNS激活在肥胖型高血压中的重要性。

多个因素也可通过激活SNS促进肥胖型高血压的发生,这些因素包括高胰岛素血症、高瘦素血症、RAAS激活、压力发射异常和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)(图1)。

RAAS

在肥胖患者中,不适当激活RAAS调节胰岛素抵抗、SNS激活、免疫功能失调和肾脏钠处理异常,共同导致心血管和肾脏功能障碍(图1)。除了传统的内分泌RAAS蛋白,心脏、肾脏、血管、脂肪组织、免疫细胞核大脑也表达RAAS蛋白,作为组织特异性局部作用的一部分。

免疫和炎症机制

大量的证据表明,在肥胖患者中,先天和获得性免疫功能失调以及炎症反应异常促进血管功能异常,是高血压发生的病理机制。但是,其作用机制和调节介质仍不是很清楚。在肥胖和高血压中,免疫介导的损伤可见于血管、中枢神经系统、肾脏和脂肪组织,包括血管周围组织(图1)。

饮食中果糖和尿酸

高果糖饮食降低肾清除率,通过脂肪组织和果糖激酶增加尿酸生成和肝脏产物,从而增加高尿酸血症。有趣的是,血清尿酸与高血压患者非杓形血压昼夜变化模式独立相关,采用别嘌醇降低血尿酸水平能够降低24h动态舒张压和白天收缩压。但是,这些研究发现仍需要大型流行病学和干预研究证明。

肠促胰岛素和DPP-4

胰升糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素释放肽是肠道衍生的激素,能够增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌和抑制糖原释放,因而调节餐后和长期葡萄糖稳态。这些肠促胰岛素快速被肽链端解酶DPP-4降解,DPP-4在血液中循环,限制其作用底物激素的半衰期为2min左右。DPP-4由脂肪组织分泌,抑制脂肪和肌肉细胞胰岛素介导的葡萄糖摄取,表明肽链端解酶对胰岛素抵抗有直接的作用(图1)。

雌激素

在绝经前妇女中,雌激素能够降低CVD风险。但是,在绝经前的肥胖和糖尿病妇女中,这种心脏保护作用消失。男性和女性交感-肾上腺神经系统调节差异表明,绝经前妇女可能能够更好地控制刺激SNS激活的信号,因而避免动脉高压的发生,这一结果与在较瘦的高血压大鼠中所观察到的相关。在这些女性患者中,其动脉硬化发生的概率比年龄匹配的男性高很多,这就能够解释为何肥胖限制绝经前肥胖妇女的雌二醇心血管保护作用。

治疗

改变生活方式(包括热量限制和锻炼)可有效限制肥胖对高血压的作用(图2)。但是,很多患者发现难以坚持减重计划,这样的计划施行的最初几年退出率很高。因此,当肥胖患者不能顺从减重计划或当单独的减重措施不能降低高血压时,药物干预是有效的(图2)。

靶向RAAS能潜在改善肥胖型高血压的多种病理生理组成,包括升高GLP-1水平和调节SGLT2或SNS过度激活。血管紧张素受体抑制剂氯沙坦能够减少血尿酸水平,但是其它阻断剂却没有这种作用。DPP-4抑制剂和GLP-1类似物也可用于辅助治疗T2DM患者高血压。

由于难治性高血压复杂的病理生理机制,正确的治疗肥胖型高血压患者是临床医生最为关心的问题。醛固酮拮抗剂和通过肾脏去神经控制SNS的不当激活正成为一种新的难治性高血压的治疗方法(图2)。

 

图2. 肥胖型高血压可能的作用机制和治疗策略

结论

肥胖型高血压有多种发病机制,包括:胰岛素抵抗、脂联素改变、SNS和RAAS不适当的激活、肾脏、心脏和血管结构和功能异常、适应不良免疫反应。高果糖饮食引起的高尿酸血症也能促进血管功能障碍、肾损伤和免疫激活。DPP-4介导的肠促胰岛素信号能够影响肥胖状态下的血管功能、免疫反应和尿钠排泄。在没有肥胖的绝经前妇女中,当她们变胖时,雌激素介导的胰岛素敏感性会被抵消。

肥胖患者肠道微生物改变是另一个促进胰岛素抵抗和免疫失调的因子。相对于非肥胖的个体而言,肥胖个体难治性高血压更常见,特别是OSA患者,它是高血压治疗的一个重要挑战。盐皮质激素受体拮抗剂和肾去神经辅助疗法作为一种新兴的治疗手段,可用于控制难治性高血压。

临床仍需要靶向肥胖型高血压的治疗策略,其中盐皮质激素受体拮抗剂尤其具有发展前景。同样也需要关注治疗肥胖儿童高血压临床应用的研究。尽管治疗手段在不断发展,肥胖型难治性高血压仍然是卫生保健的一大难题。

 

编辑: 青莲昭颜    来源:丁香园

参考文献

 The pathophysiology of hypertension in patients with obesity.

Nat Rev Endocrinol 2014 Jun 10 6 :364-76 []

DeMarco VG Aroor AR Sowers JR

The combination of obesity and hypertension is associated with high morbidity and mortality because it leads to cardiovascular and kidney disease. Potential mechanisms linking obesity to hypertension include dietary factors, metabolic, endothelial and vascular dysfunction, neuroendocrine imbalances, sodium retention, glomerular hyperfiltration, proteinuria, and maladaptive immune and inflammatory responses. Visceral adipose tissue also becomes resistant to insulin and leptin and is the site of altered secretion of molecules and hormones such as adiponectin, leptin, resistin, TNF and IL-6, which exacerbate obesity-associated cardiovascular disease. Accumulating evidence also suggests that the gut microbiome is important for modulating these mechanisms. Uric acid and altered incretin or dipeptidyl peptidase 4 activity further contribute to the development of hypertension in obesity. The pathophysiology of obesity-related hypertension is especially relevant to premenopausal women with obesity and type 2 diabetes mellitus who are at high risk of developing arterial stiffness and endothelial dysfunction. In this Review we discuss the relationship between obesity and hypertension with special emphasis on potential mechanisms and therapeutic targeting that might be used in a clinical setting.

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