肾交感神经消融术治疗顽固性高血压的前世今生

作者:清热解毒2号    2014-05-22
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去肾脏交感神经术(肾交感神经消融术,简称RNA)在高血压和介入心脏病学领域已是炙手可热的新词。随着近期导管技术方法的改进,经血管途径可安全快速地阻断交感神经纤维,并且已发展为微创操作。最近,射频(RF)是能量源的首选,但其他能量来源,如冷冻消融、微波、高强度聚焦超声、局部神经毒药物注射等方法也在紧锣密鼓地研究。

目前为止的研究结果鼓舞人心,前景广阔。众所周知,交感神经系统在顽固性高血压和心血管疾病的发展中有着重要作用,多年来,前人做了大量工作,希望开发潜在的介入方法,以干预交感神经对全身血管和靶器官的影响。

来自美国退伍军人医疗中心的Vasilios Papademetriou等全面回顾了交感神经系统介入治疗的前世今生,并且仔细审阅了既往在人类及实验模型中的各种方法,从而使人们更好地理解交感神经活动在心血管疾病中的作用。作者通过阐述肾脏去交感神经术对顽固性高血压患者的治疗,重点介绍了各种方法和技术以及手术方式,并对肾交感神经消融术的未来作了深入探讨。

本文发表于Symplicity III试验结果发表之前,尽管Symplicity III试验的阴性结果令人失望,但前景仍是广阔的,相关文章发表于近期的Circulation杂志。

历史透视

经过在犬身上的多项细致试验,Bradford于1889年发现刺激背侧神经和交感神经可引起血压和肾脏大小(体表测量)的改变。无论血压升降依靠的是这些解剖区域的刺激或是电刺激频率,实验结果均具有一致性和可重复性。

1923年,研究人员提出单独使用神经外科手术治疗高血压的理论。1925年,Adson首次使用交感神经外科切除治疗恶性高血压。

在随后的几年直至20世纪30年代,Peet、Page、Heuer、Adson、Craig和Brown等报告了一系列使用手术治疗恶性高血压的病例。与此同时,肾脏被膜切除术也被用于治疗不明原因的血尿和肾周围炎,当时认为这样可破坏肾被膜和肾实质间的交感神经纤维,从而作为交感神经切除的一种方式。Sen报道了85例在1925至1935年间接受肾被膜切除术的受试者,术后受试者血压明显下降,但非持久性。

1924年,Papin 和Ambard在人身上进行了第一例外科去肾脏神经术,以缓解肾源性的顽固疼痛。1934年,Page和Heuer第一次使用了双侧肾脏交感神经去除术治疗严重的原发性高血压;患者为一25岁女性,诉易疲劳,严重头痛,血压高达208/104mmHg,术后随访5个月未发现血压明显改变,此案例确认了这种手术是安全的且对肾功能无副作用。

1935年,Page和Heuer报道了5例慢性进展性肾炎患者进行双侧肾脏交感神经去除术的报告,大部分患者在术后数月内蛋白尿和血压均有缓解,而对肾脏清除能力和浓缩能力则无明显影响。由于早期实验结果的不尽人意,外科去肾脏神经逐渐被更彻底的交感神经切除所取代-对大部分恶性高血压有明显效果的内脏神经切除术(外科去除内脏神经)。

Peet还发表了一系列对膈上内脏神经切除术反应良好的恶性高血压相关病例,患者女性,22岁,患病大于3年,由于严重的症状已卧床休息8个月,但血压仍高达280/190mmHg;眼底检查发现早期视神经乳头水肿、火焰状出血、棉絮状渗出,提示为视网膜IV期病变。1934年6月24日,患者接受双侧膈上内脏神经切除术,术后血压降至110/90mmHg,2个月后眼底检查视神经乳头水肿完全消退,眼底出血及渗出液得到缓解。

患者所有症状得到缓解,术后13年并未发现高血压相关的并发症,且血压处于正常范围内。

在此后的20年间,外科交感神经切除术(胸腰段内脏神经切除术)成为饮食和药物治疗效果不佳的恶性/严重高血压患者的治疗选择。

在1938到1947年间,Smithwick和Thompson报告了3500名恶性/严重高血压患者的治疗结果,2400名患者接受胸腰段内脏神经切除术,1100名患者接受药物治疗,而在这其中,手术组有1266名、药物组有467名患者经过5-14年的随访后纳入了最终分析。5年随访后,外科治疗组和药物治疗组的全因死亡率分别为19%和54%。在接受外科治疗的患者中,只有45%患者的血压大幅下降,但患者的死亡率却明显减少。

在Peet等报告的350例恶性高血压患者中,51.4%患者的血压明显下降,手术死亡率为3.4%。然而,许多患者术后出现限制性的重要并发症—体位性低血压。

20世纪50年代中期,第一个口服降压药开始用于治疗高血压,同时也首次出现了长期使用耐受良好的治疗方案。药物治疗有助于严重高血压患者的治疗,进展为恶性或进行性高血压的患者也在逐渐减少,因此,药物治疗也解决了随后50年带来的问题。近几年来,少部分药物治疗不佳的高血压患者接受了内脏神经切除术,而与此同时,大量研究正致力于揭示交感神经系统,特别是肾交感神经在高血压发展和维持中的作用。

大量动物和人体的实验数据都发现,交感神经系统过度激活在高血压的进展和维持中发挥着重要作用。过度激活的交感神经系统参与了代谢综合征、肥胖、结构性或功能性心肌改变以及其他许多疾病状态,如充血性心力衰竭、慢性肾脏病、多囊卵巢综合、阻塞性睡眠呼吸暂停和肝硬化等。交感神经系统调节是多因素参与的,它有多种机制参与调节交感神经的活性。

肾脏交感神经的传出和传入通路

肾脏交感神经既可接收也可产生交感神经信号。交感神经传入纤维源于肾脏,而后传入中枢神经系统处理,经过中脑孤束核的协调,共同调节交感神经信号的流出,并且促进交感神经系统对肾损伤作出过度激活反应。另一方面,肾脏交感传出神经源于大脑,经过脊髓,从第二交感神经节进入肾脏,经过肾动脉的外膜,分布于肾皮质的周围,最终到达肾小球动脉,从而影响肾功能。交感传出纤维的过度激活可促进肾素分泌,增加水钠吸收,降低肾血流量和肾小球滤过率。

由此看来,传入和传出纤维的对高血压的维持和进展都发挥着各自的作用。

20世纪80年代,人们充分认识到肾脏是一个重要的感觉器官,不仅具有丰富的压力感受器和化学感受器,同时也分布着重要的传入神经。1987年,Webb和Brody通过大鼠模型阐述了交感传入纤维的信号传输。通过大量方法和细致的监测,他们发现电刺激交感传入纤维可以降低血压,且血压的降低幅度与电刺激强度相关,而当横断脊髓或干扰脊髓的交感传入纤维时,这种血压反应消失。

随后,在一项对照研究中,Campese 和 Kogosov发现,通过腹侧神经根切断术切除肾脏交感传入神经后,可以阻止下丘脑去甲肾上腺素能神经元的激活和慢性肾功能不全大鼠的血压进展。

而在其它研究中,Converse等发现,双肾切除后透析患者的外周血管阻力和血压明显降低;Hausberg等对接受肾移植患者在肾切除前后的研究也有相似的发现。双侧肾切除可同时干扰交感传入和传出神经纤维。

刺激肾脏神经可使肾血管收缩,交感神经末梢可直接释放去甲肾上腺素作用于肾小管上皮细胞,甚至在血流动力学监测到之前,就通过刺激α1受体促进水钠重吸收增加30% -40%。1981年,Osborn 等发现低频刺激犬的肾脏神经可通过β1受体直接调节肾素的分泌。而其它实验也发现外科去肾脏交感神经术可影响高血压。

在醋酸去氧皮质酮治疗高血压小型猪研究中,O’Hagan等发现去肾脏交感神经术可导致大量尿钠排出和血压下降。同样地,Huang等对高胰岛素诱导的高血压模型发现,早期实行去肾脏交感神经术可阻止高血压的发生,或在高血压形成后使血压降至正常。

肾交感神经消融术治疗难治性高血压

多年来,在实验模型和人体中,去肾脏交感神经术主要通过外科暴露肾脏神经后使用手术刀直接切除或中断,尽管随后出现了电灼、冷冻消融、热消融等多种方法。随着科技和导管技术的发展,人们很自然地开始经血管途径破坏肾脏神经的完整性。

以导管为基础的射频消融术在电生理领域已使用20余年,主要用于消融预激综合征和室性或室上性心律失常的旁路或心脏异常结构。1999年,在俄克拉马州州立大学的一系列实验中,研究人员发现,使用篮状导管同样可以刺激或消融血管外围的自主神经。特别是Schauerte 等使用创新性的方法刺激和消融迷走神经,治疗迷走神经介导的房颤。射频能量经血管途径消融于迷走神经,与现今的肾交感消融术使用的方法类似。

难治性高血压定义为在使用包括利尿剂在内的三种降压药后,血压仍未达到目标值,难治性高血压患者的交感神经流出增加,但其确切的患病率仍然未知,估计有12%的高血压患者对药物治疗抵抗,即全世界约有1.2亿难治性高血压患者。

治疗设备

综合考虑到药物抵抗、交感神经系统激活、肾脏神经在高血压发展中的角色、导管技术处理交感神经纤维的方便性等因素,难治性高血压是介入治疗的“完美候选者”。交感神经纤维经过肾动脉的动脉外膜,主要位于肾动脉内膜2-3mm处,经血管途径就可轻松送达并使用热消融处理。目前为止,射频热能主要经过单头电极导管或多电极系统送达。射频消融的目的是将分散的病变处理一个圆周,但不消融血管的同一横截面,从而使肾动脉狭窄的风险最小化。

迄今为止有6款设备获得CE标志,准予用于肾交感神经消融。

第一款用于人体的设备(美敦力和Ardian的Symplicity)为经皮6F可控射频消融导管,通过股鞘和指引导管,依次作用于肾动脉,此款设配易于操作,但会造成难以预测的的几何图样损伤,St Jude的多电极消融系统(EnligHTN)有4个安装在篮网的电极,可以轻松推送至病变的圆周分布部位,篮网处于压缩状态,通过外装置扩张,扩张后附壁良好,可较好地提供热消融和交感神经纤维阻断。

另外两个消融系统为电极安装于球囊上,分别是Vessix V2 系统(波士顿科学公司联合Vessix Vascular)和One Shot 系统(柯惠医疗)。泰尔茂的Iberis系统为4F的导管,可以通过桡动脉途径进入。ReCor Medical的Paradise系统则使用了超声技术,并获准于欧洲上市。下面,作者简要回顾了既往的一些研究。

Symplicity系列试验

Symplicity I首次对50名顽固性高血压患者进行了首次概念验证研究,其中45名符合RNA标准的患者组成治疗组。治疗组患者血压在RNA后第一个月明显下降(–14/–10 mm Hg),6个月和1年后下降更明显(–27/–17 mm Hg)。小部分患者的动态血压监测(ABPM)显示血压下降幅度较低(–11 mm Hg,收缩压 )。

第二个概念验证研究为随机非盲研究,纳入了106名人口学特征相似的顽固性高血压患者,其中52名患者接受RNA,另54名患者继续接受标准降压药物治疗。RNA组患者的血压在术后1个月下降明显,术后6个月更明显(–32/–12 mm Hg))。继续药物组的的血压基本无变化(1/0 mm Hg)。20名接受动态血压监测患者的血压下降幅度较小(–11/–7 mm Hg)。

Symplicity 系列试验激起了人们极大的热情,牢牢地吸引了其在高血压和介入领域的的关注。然而,早期的这些研究存在着诸多问题和矛盾。

诊室血压与动态血压之间的矛盾

初次诊室血压的下降不太明显,且随着时间反弹。每一时间点报告的患者数量不同(随后时间点的数目更少),从而增加排除无应答者的可能,其它如趋均数回归、患者依从性增加、药物处理、生活方式改变等也有可能影响。研究者也提到了阻力血管的重塑。Symplicity II研究缺少安慰剂对照,这在高血压研究中也是很不正常的。

对于Symplicity系列研究和其他研究而言,更大问题是诊室血压和动态血压之间的矛盾,诊室血压与24小时平均血压之间有差距在先前已有报道,而如此大的差距是极不寻常且存在疑问的。

在Symplicity 系列试验中,基线期的诊室平均血压和24小时平均血压本身就存在相当大的差异,而随访期血压下降的幅度也差异明显。只有小部分患者进行了动态血压监测(Symplicity 12人,Symplicity II 20人),而这两项试验中,血压下降只占到诊室血压下降比例的41%和34%。一项关于降压药的Meta分析显示,动态血压下降应占诊室血压下降比例的65%以上。相关的矛盾在最近发表的去神经试验中也有提及。

不久前,本文作者报告了第一个人体试验 EnligHTN I 6个月的数据。该试验纳入了46名顽固性高血压患者,患者的人口学特征与Symplicity试验相似,对所有接受RNA治疗的患者均使用相同标准技术,以完全消融肾交感神经。所有患者时间点的试验结果均有报告。实验结果显示,患者术后1个月的诊室血压明显大幅下降(–28/–10 mm Hg),且6个月内无明显反弹。所有患者均接受动态血压监测,发现24小时平均血压下降≤10/≤5-mm Hg ,随访6个月维持在相似水平。

然而,诊室血压和动态血压的矛盾仍然存在。基线期诊室血压及心率与6个月的血压反应明显相关。

尽管有许多试验发现RNA后血压下降明显,但很少有试验使用动态血压监测评估血压下降幅度。

在Witkowski 等对10名合并睡眠呼吸暂停的顽固性高血压患者的一项小型试验中,他们发现诊室血压在术后3个月和6个月明显下降(–34/–13 mm Hg),但动态血压监测却发现收缩压的变化不大(–6 mm Hg)。

而在 Hering 等对的15名合并慢性肾脏病的顽固性高血压患者小型研究中,研究者发现术后3个月和6个月的诊室血压下降明显(分别为–27/–14 and –29/–14 mm Hg),但动态血压下降却不明显(分别为–6/–7 and –5/–6 mm Hg),且变化未达到统计学意义。

在使用One Shot消融系统的预试验中,8名顽固性高血压患者血压下降结果与上述研究相似,术后6个月的诊室血压下降了–34/–12 mm Hg,而动态血压的结果则再一次令人失望(–3/–4 mm Hg)。

最近,在一项对接受RNA的顽固性高血压患者的大型研究中,研究者特地使用了动态血压监测评估患者的血压反应。在364名血压未得到控制的患者中,日间动态血压监测发现有303名患者为真正的顽固性高血压,有43人为假性顽固性高血压(诊室收缩压为161±20 mm Hg,24小时收缩压121±20 mm Hg)。第3、6、12个月的随访诊室收缩压下降幅度分别为21/24/27 mm Hg,舒张压下降幅度为9/9/12 mm Hg。

在真正的顽固性高血压患者中,24小时血压明显下降(收缩压10/10/12 mm Hg; P<0.001,舒张压5/5/7 mm Hg; P<0.001),假性顽固性高血压患者的动态血压则无明显变化,但诊室血压的变化与真正的顽固性高血压患者相似。该试验的结果与前两项Symplicity 试验和EnligHTN I 试验是一致的,证实了RNA的降压作用,但再一次显示出动态血压降幅低的结果。

通过比较上述5项试验中术后基线诊室血压、24小时动态血压、血压变化显示,动态血压下降幅度明显低于诊室血压。

对于诊室血压与动态血压下降差异的相关机制,目前的研究仍未明确。研究者认为或许与白大衣效应有关,而且和趋均数回归及其他难以解释的机制有关。有趣的是,在近期一项对54名真性顽固性高血压患者的研究中(诊室血压波动于140/90mmHg至160/100 mm Hg),诊室血压和动态血压的下降幅度几乎一致。该项试验为我们提供了另一个潜在的影响因素,即接受RNA前的血压水平。

众所周知,血压下降的幅度极大地取决于治疗前的血压水平,药物治疗和RNA都是如此,因此,我们可以预期的是,较高的治疗前血压(通常为诊室血压)比较低的治疗前血压(通常是动态血压)的下降幅度更大。实际上,当治疗前血压较低时,动态血压的下降幅度趋近于诊室血压。然而,还需进一步的临床和基础研究,以阐明造成这种差异的原因,并且找到克服问题的方法。

其他一些发表的研究则得出了阴性的结果。在一项研究中,12名难以控制的高血压患者接受了RNA,分别记录了术前及术后5个月的血压,研究结果显示,患者的静息肌肉交感神经活性、心率、心率变异性并未因RNA而发生变化,诊室血压也未发生变化。

对于此研究结果的解释之一为患者的选择。患者的基线血压较低(157/85 mm Hg),更为重要的是,部分患者(5名,42%)的血压处于正常水平(收缩压<140 mm Hg),从而提出了患者对RNA的适应问题。此外,患者基线期交感神经激活(心率60bpm,肌肉交感神经放电活动正常)的证据不足,但此部分患者心率却降低了60%。

未来的方向:RNA的其它潜在应用

在以交感神经活性增加为特点的其它疾病中,RNA的治疗或许有益,如慢性肾脏病、充血性心力衰竭、交感神经介导的心律失常、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征等。在改善高危患者的转归方面,RNA作为补充治疗手段终会占得一席之地,如对冠心病、慢性肾脏病患者。

许多疾病可能从RNA中获益,如心力衰竭、房颤、肥胖、代谢综合征、冠心病、肝硬化、动脉粥样硬化、室性心律失常等,这些疾病都伴有交感神经过度活跃。一些病例报告和小型试验研究对部分患者进行了研究,简述如下。

高血压

顽固性高血压仍将会是RNA的主要适用对象,因为目前现有的药物和数据并不能满足这部分人群的需求。当美国的随机双盲对照试验完成后(假设为阳性结果),RNA或将成为此类人群的治疗选择。在达到那一步之前,有许多关键问题仍值得关注,如术前诊断检查、RNA的使用标准、反应预测因素、成功标志等。

诊断检查须排除以下情况:继发性顽固性高血压(肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、甲亢等)和妨碍RNA的解剖结构异常(肾动脉细小、分支多、扭曲或重度钙化等),最重要的是排除白大衣高血压。大型观察性研究显示,约1/3的顽固性高血压为白大衣高血压。

 Mahfoud 等的研究也强调了假性血压顽固的重要性,通过动态血压监测与甄别此类对RNA无反应的人群。因此,作者强烈认为所有考虑RNA治疗的患者必须进行动态血压监测,以排除假性顽固。同时,药物依从性及生活方式改变也须全面评估,因为这两个因素也经常导致药物抵抗。此外,在考虑RNA之前,大部分患者的降压处方中应包含醛固酮拮抗剂(螺内酯或依普利酮),以优化治疗方案。

但在某些特殊情况下,对依从性极差或不愿服用处方药物的患者,可以考虑RNA。

RNA的准入标准为顽固性高血压患者的收缩压大于160mmHg,伴有糖尿病和既往心血管疾病史的标准为收缩压大于160mmHg,以上标准大部分基于两项Symplicity 试验和 EnligHTN I研究,但已有多项初步研究探讨RNA对轻度顽固性高血压(140mmHg<收缩压<160mmHg)的有效性和安全性。在两项包含20名及54名患者的研究中,术后6个月的血压分别下降了13/5mmHg 和13/7 mm Hg。

欧洲高血压协会和欧洲心脏病协会于近期呼吁明确RNA的准入标准,以避免RNA对疗效不明确患者的广泛应用。

现有的方法仍难以明确手术反应的预测因素和术后成功的标志。已知的是,只有基线血压、基线心率(较小程度上)显示出与RNA的血压应答有关,而交感神经过度活跃的指标,如肌肉交感神经活性或血浆去甲肾上腺水平却与血压应答无关。最近研究认为,肾血流量和肾动脉神经的电刺激或是手术成功的标志,但仍需大型研究的进一步证实。值得注意的是,在一些研究中,心率在RNA后明显下降,提示心率下降有可能成为RNA成功的替代指标。

最后,肾脏传入和传出神经纤维的消融对人体血压下降的相对贡献尚需进一步的研究。部分研究显示消融传入交感纤维可减弱全身交感神经活性,而一些研究也显示消融传出交感纤维可部分减弱其功能信号。然而,血压下降的主要贡献是传出纤维的消融还是传入神经纤维,现有的数据仍难以作出结论。

轻度高血压

RNA在广大轻中度高血压人群中或许有一定作用,但现在就下结论为时尚早。RNA极具吸引力,不仅可以使这部分人群更好地控制血压,减少降压药使用,甚至避免终身服药,但轻度高血压与交感神经系统的激活无多大联系,而基线血压较低的患者对RNA应答或许较差。

尽管如此,还会有患者可以从RNA中获益的,如可以坚持治疗但难以耐受药物、服药副作用明显或不愿服药的患者等。但此部分患者在RNA前须评估其长期的安全性和有效性(≥5年)。RNA另一个潜在适用人群为交感神经过度活跃的新诊断年轻患者。对于这类患者,若RNA被证实是安全有效的话,或许有可能减少或终身停用药物,甚至预防靶器官损害。

心力衰竭

许许多多的证据表明心衰患者的交感神经系统过度激活,从而恶化患者的转归。再者,心衰的特征为神经内分泌激活、血管阻力增加、水钠潴留,而肾脏去神经则可很好地抑制上述过程。因此,在现有的药物疗法之外,RNA对收缩性或舒张性心力衰竭患者均是一项热门的辅助治疗。RNA对肾素-血管紧张素系统的抑制作用或许可以为患者带来额外的好处。

在一项含有7名射血分数下降心衰患者的小型非随机研究中,RNA显示出可以提高患者的运动能力,而较大的RSD4CHF研究也正在评估RNA对心血管结局的影响。同时,一些研究也显示,RNA可以明显改善伴左室肥厚顽固性高血压患者的心肌结构和功能,约有1/4的患者表现为射血分数保留的心衰。大型的DIASTOLE研究对射血分数保留心衰患者的研究正在进行。

慢性肾脏病

动物模型显示慢性肾脏病(CKD)存在交感神经系统的过度活跃,最近,这一观点在接受透析和肾移植的终末期肾脏病(ESRD)患者中得到证实。病变的肾脏为交感神经系统过度活跃的源头,而这种改变在双侧肾脏切除后减轻,因此,在抑制交感神经系统过度活跃方面,RNA似乎是一项非常吸引人的选择。

实际上,在两个病例报告,以及两项分别包含15名中重度CKD患者和9名ESRD患者的研究中,RNA对ESRD成功有效。多项大型多中心研究也正在进一步评估RNA对CKD的作用。

值得注意的是,在这部分人群中,现有的数据提示RNA后患者的肾功能并未恶化,血压应答后的有效性和安全性与非CKD患者相似;使用肾脏功能和结构损伤的标志物仔细评估RNA后的肾功能,发现无论是CKD或非CKD患者,肾功能均未改变,从而也为先前的疑问做出了解释;此外,中重度CKD患者的肾功能有可能逐渐改善,因为RNA有可能增加肾血流量。

慢性肾脏病患者具有较高的心血管风险,部分也是由于交感神经激活,值得进一步研究。中重度CKD患者在RNA后心血管结局的改善方面仍需进一步的研究,同时也可进一步研究适合这部分患者的RNA。最后,对于多囊肾及腰痛性血尿患者的疼痛缓解,RNA是否可以作为一种治疗方式也在论证。

心律失常

交感神经系统在房性和室性心律失常的发病和维持中发挥着重要作用。近期,在2013年美国心脏病学会年会上,作者的团队对14名顽固性高血压患者研究显示,RNA可以明显降低室上性和室性的异味电活动。

已有多项试验研究了RNA对房颤的作用。对猪和犬的研究显示RNA可以降低房颤的诱导和心室率。在人体试验中,27名顽固性高血压伴阵发性或永久性房颤的患者随机分配至肺静脉隔离(PVI)和PVI合并RNA组,结果显示,PVI及RNA较单独PVI在预防房颤复发和降低术后6个月及1年血压(–27/–12 mm Hg)方面更有效。大型多中心随机研究—H-FIB试验正在进行,研究结果必将万众瞩目。

在最近报道中,2名伴有难治性快速室性心律失常(单源性室速、反复多源性室速、室颤)的充血性心衰患者接受了RNA,术后成功终止了室性心律失常,患者安全出院。

阻塞性睡眠呼吸暂停

交感神经活性的增加在在阻塞性睡眠呼吸暂停中发挥着关键作用。在动物模型中,RNA可以减轻猪在呼吸暂停后的血压上升以及鼠的水排泄。除此之外,也有研究发现,RNA后患者睡眠呼吸暂停的严重程度得到明显降低,中位低通气指数从基线的16.3 次/小时降到4.5 次/小时,这提示交感神经的过度活跃是睡眠呼吸暂停严重性的主要致因,RNA降低交感活性后可以明显缓解疾病。但这项研究较小,还需更多的睡眠呼吸暂停患者,以进一步评估RNA是否可以替代持续正压通气。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是生育期妇女的常见疾病,以内分泌异常伴代谢紊乱为特征,交感神经过度活跃同样可见于此类患者。2名年轻女性在接受RNA后诊室血压轻度下降、胰岛素敏感性明显增加,其中一人在无月经3年后再次出现月经。这提示我们,RNA不仅可以降低血压,还可改善疾病状态,但得出明确结论还为时过早。

许许多多的疾病正成为RNA的治疗对象,本文限于篇幅未能一一介绍。由于显示出改善胰岛素抵抗的作用,RNA或可以治疗代谢综合征/糖尿病,此外,其治疗还包括预防ST段抬高型心肌梗死患者的左室重塑(RNA可以在直接经皮冠状动脉介入治疗后),以及改善高危患者的心血管结局。

对于心血管高危患者,进一步的研究需要长期的研究数据,最好有交感神经系统激活患者的加入,如CKD患者,而EnligHTMENT试验正是一项这样的试验,虽处于设计阶段,但它计划纳入5000名以上的患者。

结语

任何手术或治疗方法在被医学界接受之前,都需要安全性和有效性的确认。既往研究显示,RNA的安全性较高,只有极少数的病例出现肾动脉狭窄,未确认有其它严重的不良事件出现,但还需长期安全性数据的积累,目前为止,血管并发症罕见,无多大重要性,只出现小血肿、假性动脉瘤、轻微出血、RNA后肾动脉痉挛,以及1例需行支架治疗的动脉夹层,未见严重或致命的不良事件。

人们对肾动脉狭窄的关注实属正常,先前已有对房颤时肺静脉射频消融,以及预激综合征冠脉邻近旁路消融的研究。幸运的是,在几千例手术中,只有2例与手术相关。RNA对肾功能的影响经过仔细观察后,目前只有血肌酐升高和估计肾小球滤过率值得注意,未发现重大肾脏不良事件。

对于有肾脏介导的交感神经过度活跃的顽固性高血压患者,RNA无疑是有效的。血压应答幅度仍需进一步的验证。血压是一个动态测量指标,具有相当大的变异性,顽固性高血压患者尤其如此,迄今,已有盲法、安慰剂对照、假手术的研究完成,但RNA对这部分人群的实际效果仍然未知。

美国有两项假手术对照试验(Symplicity III 试验和 EnligHTN IV试验)正在进行,这两项试验将纳入大规模基线期严格限入的患者,进行假手术对照组,单独团队进行介入手术及随访,并评估患者的诊室平均血压和动态血压。可以肯定的是,这些研究将带来可靠的证据并推动此领域的进展,而当这些实验完成后,我们或许会发现总体血压下降会比实际少得多。但对血压未控制的高危患者,只要血压有下降就是可喜的。

实际上,现有的数据显示,并非所有的患者都对RNA均有应答,部分患者确实表现出无应答,而部分患者的血压也出现了明显下降。或许血压下降明显者的高血压机制与肾脏交感神经激活有关,而无应答者则由其他机制介导。因此,寻找到血压应答良好的标志物至关重要,以对适应患者进行合适的RNA。对伴有交感神经过度活跃的其他疾病,RNA的效果仍需进一步的研究和考虑。

编辑: 天山    来源:丁香园

参考文献

 Renal nerve ablation for resistant hypertension: how did we get here, present status, and future directions.

Circulation 2014 Apr 129 13 :1440-51 []

Papademetriou V Rashidi AA Tsioufis C Doumas M

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